每個(gè)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的遺傳物質(zhì)都在細(xì)胞核內(nèi)得到保護(hù)。在健康的生物體中，通常為圓形的核從核被膜和核層獲得穩(wěn)定性。后者是夾在內(nèi)部核被膜和DNA之間的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，可在很大程度上形成核形式。

在諸如癌癥的人類疾病中經(jīng)常觀察到核形狀異常。具體而言，稱為微核(靠近主核的小核結(jié)構(gòu))和核泡(主核突出)的核異常會(huì)嚴(yán)重影響基因組DNA的完整性。歷史上，這些異常已被用作多種癌癥(例如乳腺癌)的診斷和預(yù)后工具。然而，尚未完全了解其形成背后的確切分子機(jī)制。

MOF的缺乏會(huì)導(dǎo)致核形狀的隨機(jī)損失

在他們的最新研究中，馬克斯·普朗克(Max Planck)總監(jiān)阿西法·阿赫塔(Asifa Akhtar)的實(shí)驗(yàn)室在表觀遺傳調(diào)控酶(MOF)喪失后，發(fā)現(xiàn)原代細(xì)胞中微核和核小球自發(fā)積累。這種特性良好的酶通過修飾組蛋白促進(jìn)了遺傳物質(zhì)的可及性，組蛋白是DNA包裹在細(xì)胞核內(nèi)的蛋白質(zhì)。“ MOF在組蛋白上沉積乙?；＿@會(huì)打開染色質(zhì)，DNA的包裝，并使基因活性和蛋白質(zhì)編碼成為可能。我們想知道經(jīng)典表觀遺傳調(diào)控因子MOF與異常核泡之間的聯(lián)系是什么和微核。” Asifa Akhtar解釋說。

為了研究這個(gè)問題，她的團(tuán)隊(duì)由Ph.D.領(lǐng)導(dǎo)。學(xué)生亞當(dāng)·卡魯塔斯(Adam Karoutas)對(duì)細(xì)胞中MOF乙酰化的全部蛋白質(zhì)進(jìn)行了公正的鑒定。他們的分析表明，MOF不僅靶向組蛋白，而且靶向核纖層蛋白Lamin A / C。此外，研究小組確定了負(fù)責(zé)Lamin A / C乙?；腗OF相關(guān)NSL復(fù)合物。Lamin A / C是網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)核薄片的組成部分之一，它充當(dāng)核的粘彈性殼。該研究表明，Lamin A / C乙?；饔玫膯适?huì)導(dǎo)致核軟化，從而容易產(chǎn)生機(jī)械壓力并最終破裂。在這些條件下，很可能會(huì)形成核泡和微核。

細(xì)胞核中的基因組分解

該出版物的第一作者亞當(dāng)·卡魯塔斯(Adam Karoutas)說：“這些核小球和分離的微核對(duì)細(xì)胞遺傳物質(zhì)的完整性構(gòu)成了威脅。當(dāng)對(duì)缺乏MOF的原代細(xì)胞的基因組DNA進(jìn)行測(cè)序時(shí)，我們找到了戰(zhàn)場(chǎng)。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，核結(jié)構(gòu)崩潰會(huì)粉碎細(xì)胞染色體的某些部分，而其他部分則完全不受影響。單個(gè)染色體的片段在許多點(diǎn)斷裂并重新組裝不正確。整個(gè)零件丟失了，而其他零件則以錯(cuò)誤的方向復(fù)制或重新合并?？茖W(xué)家和臨床醫(yī)生使用術(shù)語“色染色體病”(chromothrripsis)(染色體的色度是染色體，而薊馬的色度是破碎)是描述這種基因組災(zāi)難。亞當(dāng)·卡魯塔斯說：“這種致命事件與先天性疾病有關(guān)，并發(fā)生在20-30%的高度侵襲性癌癥中。但是，這是我們首次能夠在僅缺乏MOF的原代細(xì)胞中觀察到染色癬。”

細(xì)胞的DNA修復(fù)機(jī)制拼命嘗試重新組裝片段并修復(fù)損傷，導(dǎo)致突變，最終導(dǎo)致細(xì)胞分裂和細(xì)胞死亡失控。為了了解這種現(xiàn)象背后的潛在分子機(jī)制，研究人員研究了核異常的表觀遺傳學(xué)情況。令他們驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)與鄰近的主核相比，核泡和微核完全不同。

控制損傷的表觀遺傳機(jī)制

“雖然主核呈現(xiàn)分別稱為常染色質(zhì)和異染色質(zhì)的“松散堆積”和“緊密堆積” DNA區(qū)域的平衡，但我們觀察到微核和核泡中的DNA主要處于異染色質(zhì)狀態(tài)。這種緊密緊密的堆積形式DNA主要被認(rèn)為可以抑制基因活性。” Adam Karoutas說。

科學(xué)家稱這種新發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象為核異常中的異染色質(zhì)富集(HENA)。就像HENA裝飾一只手一樣，組蛋白修飾覆蓋了核異常中的DNA。“最令人驚訝的是，HENA似乎對(duì)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生了影響。它關(guān)閉了將DNA用作模板來制備RNA的過程。因此，被“困在”核異常中并可能受到破壞的基因只需切換即可我們建議HENA可能在積聚核異常并可能致癌的細(xì)胞中起保護(hù)作用。” Asifa Akhtar解釋說。

預(yù)防災(zāi)難之路

科學(xué)家希望，未來的工作將確定表觀遺傳機(jī)制HENA在與核異常相關(guān)的疾病(例如癌癥或衰老)中的作用。另一個(gè)有希望的研究領(lǐng)域是Lamin A / C乙?；乃幚韺W(xué)改變。“我們測(cè)試了組蛋白脫乙?；敢种苿＿@是已經(jīng)在癌癥治療中使用的表觀遺傳藥物。它們通過增加整體蛋白質(zhì)乙酰化來發(fā)揮作用。在我們對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞進(jìn)行的首次試驗(yàn)中，我們觀察到與細(xì)胞相比，Lamin A / C乙酰化可以挽救核異常。缺乏MOF。” Adam Karoutas說。“尚不了解如何在活生物體中調(diào)節(jié)依賴MOF的Lamin A / C乙?；Ｒ虼?，