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      設計的蛋白質(zhì)模擬物刺激抗癌免疫細胞 沒有毒副作用
      
			
      
				2019-07-04 08:46:23
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      免疫細胞因子白細胞介素-2(IL-2)是一種有效的抗癌分子，可刺激免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞，然而，毒副作用限制了其臨床應用。這種毒性的機制在人類中尚不清楚。有趣的是，缺乏IL-2受體α亞基的動物在施用IL-2時毒性降低。已經(jīng)進行了許多努力來改變IL-2與該亞基的相互作用以限制人體的毒性，然而，這導致穩(wěn)定性和效力降低并且不能完全消除兩者之間的相互作用。此外，研究人員試圖改變IL-15，因為細胞因子引發(fā)與IL-2類似的信號傳導作用，但對受體的α亞基沒有親和力。然而，
      

      設計的蛋白質(zhì)模擬物刺激抗癌免疫細胞 沒有毒副作用
      

      在最近發(fā)表在“自然”雜志上的一項研究中，華盛頓大學西雅圖蛋白質(zhì)設計研究所(IPD)的研究人員利用計算機設計創(chuàng)造了IL-2 / IL-15的從頭蛋白質(zhì)模擬物，該物質(zhì)具有改善的治療特性而無毒副作用。效果。研究人員使用他們的名為Rosetta的計算機程序，從頭開始設計一種穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，其結(jié)合位點模仿IL-2和IL-15上IL-2受體的所有亞基，除了α亞基。設計緊湊蛋白質(zhì)作為支架以將結(jié)合位點保持在適當位置，并且這些設計的支架經(jīng)歷兩輪篩選以改善親和力和穩(wěn)定性。使用酵母展示，選擇頂部變體用于實驗表征。將具有最高親和力的低濃度IL-2受體結(jié)合的變體進行位點飽和誘變，并選擇增加對缺乏α亞基的IL-2受體的親和力。對組合文庫進行的第二輪選擇揭示了具有針對該受體的最佳組合的個體親和力增強取代的變體。
      

      有趣的是，設計的蛋白質(zhì)名為Neo-2/15，對IL-2受體具有更高的穩(wěn)定性和結(jié)合親和力，并且在體外對天然殺傷細胞和小鼠原代T細胞的刺激作用比天然存在的IL-2更強。在小鼠中，Neo-2/15引起免疫抑制性T調(diào)節(jié)(Treg)細胞群的擴增比天然IL-2少，導致殺傷性T細胞與調(diào)節(jié)性T細胞的比例更高。用Neo-2/15治療在結(jié)腸癌和黑素瘤小鼠模型中引起腫瘤生長的劑量依賴性延遲。此外，與小鼠IL-2相比，用Neo-2/15和抗TRP1單克隆抗體TA99的組合處理的小鼠顯示出顯著降低的毒性和優(yōu)異的治療效果。
      

      該研究提供了強有力的證據(jù)，表明從頭開始計算蛋白質(zhì)的設計可以產(chǎn)生具有增強的治療特性和較小副作用的生物優(yōu)良分子，從而為發(fā)現(xiàn)基于蛋白質(zhì)的治療方法的新方法打開了大門。
      
			

			
        
      
			
      
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