已知微生物組或體內(nèi)存在的微生物集合會影響人類健康和疾病，研究人員正在考慮將其用作下一代診斷和治療方法的新方法。今天，來自正常微生物組的細(xì)菌已經(jīng)在益生菌和癌癥治療中以其修飾或減毒形式使用。科學(xué)家利用微生物的天然能力來感知和應(yīng)對與環(huán)境和疾病相關(guān)的刺激，以及將新功能融入其中的便利性。這在慢性炎性疾病如炎癥性腸病(IBD)中特別有益，其仍然難以非侵入地監(jiān)測。然而，

為了使用微生物組的細(xì)菌作為生物標(biāo)記傳感器，它們的基因組需要用合成的遺傳電路或一組共同作用以實現(xiàn)感覺或響應(yīng)功能的基因進(jìn)行修飾。這些遺傳改變中的一些可能削弱或破壞正常的信號傳導(dǎo)回路并對這些細(xì)菌有毒。即使在益生菌微生物耐受這些變化的情況下，工程細(xì)胞也可能具有生長延遲并且被微生物組的其他組分所擊敗。結(jié)果，益生菌和工程化治療微生物迅速從體內(nèi)清除，這使得它們不足以長期監(jiān)測和調(diào)節(jié)生物體的組織環(huán)境。

由Pamela Silver博士領(lǐng)導(dǎo)的Wyss生物啟發(fā)工程研究所的一個團(tuán)隊設(shè)計了一種強大的細(xì)菌傳感器，在細(xì)菌菌株中具有穩(wěn)定的基因回路，可在小鼠體內(nèi)記錄腸道炎癥6個月。該研究為以前與活體診斷相關(guān)的挑戰(zhàn)提供了解決方案，并可能使它們更接近人類患者的使用。該研究結(jié)果發(fā)表在Nature Biotechnology上。

Silver是Wyss研究所的核心教員，也是哈佛醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的Elliot T.和Onie H. Adams教授，他認(rèn)為該系統(tǒng)的第一個應(yīng)用由于其無法通過IBD等慢性疾病患者的非侵入性手段及其對炎癥的易感性。“我們認(rèn)為腸道是一個很難看到的黑匣子，但我們可以利用細(xì)菌來照亮這些黑暗的地方?；颊吆歪t(yī)生們非常感興趣，我們建立傳感器，為IBD等腸道疾病的生物標(biāo)志物建造傳感器。結(jié)腸癌，“西爾弗說，”

該團(tuán)隊工作的關(guān)鍵是在電路中引入一個內(nèi)存模塊，該模塊能夠檢測到感興趣的分子，并在刺激消失后很長時間內(nèi)對此暴露做出反應(yīng)。由于細(xì)菌可以迅速從腸道中清除，研究小組使用了一種細(xì)菌菌株，它是小鼠微生物組的一部分，并將其設(shè)計為含有能夠檢測連四硫酸鹽的感官和記憶元素。連四是在發(fā)炎小鼠腸如任一感染的結(jié)果而產(chǎn)生的瞬時代謝分子致病菌像鼠傷寒沙門氏菌和小腸結(jié)腸炎耶爾森菌或影響炎癥的遺傳缺陷。

由Wyss團(tuán)隊設(shè)計的合成遺傳回路包含從自然系統(tǒng)采用的“觸發(fā)元件”，特別是識別細(xì)胞中的生物標(biāo)記物(在這種情況下為連四硫酸鹽)，或者當(dāng)不存在先前的傳感器時可以使用合成方法開發(fā)。電路中的第二個元件是“存儲元件”，類似于撥動開關(guān)，并且已經(jīng)從攻擊細(xì)菌的病毒中改編而來。它由兩個基因(簡單地說是A和B)組成，它們根據(jù)刺激是否存在而相互調(diào)節(jié)。在連四硫酸鹽傳感器中，當(dāng)沒有連四硫酸鹽時，基因A的產(chǎn)物阻斷基因B的表達(dá)。當(dāng)在炎癥期間產(chǎn)生連四硫酸并且被觸發(fā)元件感知時，A水平降低并且基因B被誘導(dǎo)并開始關(guān)閉基因A的表達(dá)。B基因的表達(dá)還與報告基因偶聯(lián)，該基因僅在它們打開記憶元件時才將細(xì)菌從無色變?yōu)樗{(lán)色。在第一次連四硫酸鹽暴露之后很長時間，開關(guān)可以保持在開啟狀態(tài)。

在驗證細(xì)菌液體培養(yǎng)物中傳感器的功能后，該研究的第一作者David Riglar博士能夠證明它在由鼠傷寒沙門氏菌感染引起的腸道炎癥小鼠模型中檢測到了連四硫酸鹽。給予含傳感器的益生菌后至六個月。通過對糞便物質(zhì)的簡單分析，證實合成電路的記憶狀態(tài)是開啟的，其DNA不變且穩(wěn)定。“我們的方法是利用細(xì)菌的感知能力來監(jiān)測不健康的組織或器官中的環(huán)境。通過添加保留記憶的基因回路，我們設(shè)想通過簡單和非侵入性的糞便測試給人類益生菌記錄疾病進(jìn)展，” Riglar說。

Silver的團(tuán)隊計劃將這項工作擴展到感知人體腸道的炎癥，并開發(fā)新的傳感器，檢測各種其他疾病的跡象。

“Pam的工作展示了合成生物學(xué)推動醫(yī)學(xué)發(fā)展的力量，因為它為幾乎任何分子提供了合理和快速設(shè)計復(fù)雜傳感器的方法。如果在人類中取得成功，他們的技術(shù)將提供一種更便宜，更具體的方法來監(jiān)測腸道功能“在家里比現(xiàn)在使用的復(fù)雜成像儀器”，醫(yī)學(xué)博士，博士，Wyss研究所創(chuàng)始主任，哈佛醫(yī)學(xué)院血管生物學(xué)猶大民俗學(xué)教授和波士頓兒童醫(yī)院血管生物學(xué)項目的Donald Ingber博士說。以及哈佛John A. Paulson工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院的生物工程教授。