自身免疫性疾病往往比女性更容易打擊女性，并且有多個(gè)X染色體可能是其主要原因。雖然稱(chēng)為X染色體失活的過(guò)程用于平衡雄性和雌性之間的基因劑量，但免疫細(xì)胞中“無(wú)活性X”染色體上的一些基因有時(shí)可以逃避這一過(guò)程，從而為女性提供額外劑量的免疫相關(guān)基因表達(dá)。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的一個(gè)研究小組描述了X染色體失活在免疫系統(tǒng)的B細(xì)胞中如何在骨髓中發(fā)育以及何時(shí)遇到抗原時(shí)被調(diào)節(jié)。他們的工作闡明了雌性動(dòng)態(tài)的兩步機(jī)制，其中缺乏X染色體失活標(biāo)記的B細(xì)胞在涉及轉(zhuǎn)錄因子YY1的過(guò)程中在B細(xì)胞活化期間重新獲得這些修飾。

“值得注意的是B細(xì)胞是產(chǎn)生抗體和自身抗體的細(xì)胞，因此它們?cè)诒Ｗo(hù)性免疫反應(yīng)和自身免疫方面都至關(guān)重要，”賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系助理教授蒙特塞拉特·C·安古拉說(shuō)。和研究的資深作者。“仍然存在的一個(gè)重要問(wèn)題是，為什么這些免疫細(xì)胞對(duì)這種染色體的啟動(dòng)受到不同的調(diào)節(jié)，而且，如果這些過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題，那又會(huì)如何導(dǎo)致自身免疫和喪失自我耐受?”

該研究發(fā)表于PLOS Genetics，由Anguera實(shí)驗(yàn)室的博士生Camille M. Syrett領(lǐng)導(dǎo)。代表Penn Vet和Penn's Perelman醫(yī)學(xué)院的Coauthors是Vishal Sinhava，Suchita Hodawadekar，Arpita Myles，Guanxiang Liang，Yue Zhang，Satabdi Nandi，Michael Cancro和Michael Atchison。

在去年發(fā)表在“美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”上的一項(xiàng)研究中，Anguera及其同事發(fā)現(xiàn)，幼稚的未受刺激的雌性淋巴細(xì)胞，即免疫系統(tǒng)的B細(xì)胞和T細(xì)胞，未能完全滅活X染色體。研究表明，這是因?yàn)閄ist是一種長(zhǎng)的非編碼RNA轉(zhuǎn)錄本，眾所周知，它可以啟動(dòng)和維持X染色體失活的過(guò)程，無(wú)法定位到無(wú)活性的X染色體上。當(dāng)免疫細(xì)胞被激活或準(zhǔn)備響應(yīng)感染時(shí)，Xist RNA重新出現(xiàn)在適當(dāng)?shù)奈恢谩?/p>

“我們看到滅活的B細(xì)胞沒(méi)有這種RNA云，但它會(huì)在刺激時(shí)恢復(fù)，”Syrett說(shuō)。“我們真的很想確定將Xist RNA帶回來(lái)的原因。”

使用熒光跟蹤分子，該團(tuán)隊(duì)首先跟蹤Xist在雌性小鼠中發(fā)育B細(xì)胞的位置。他們發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞的前體，如造血干細(xì)胞和常見(jiàn)的淋巴祖細(xì)胞，在無(wú)活性的X染色體上具有清晰的Xist RNA模式。但是，隨著這些B細(xì)胞前體沿著成為B細(xì)胞的發(fā)育道路走下去，Xist RNA首先似乎消失，然后重新出現(xiàn)，但只是作為擴(kuò)散針刺穿過(guò)細(xì)胞核而不是局限于無(wú)活性X.

此外，稱(chēng)為異染色質(zhì)修飾的小分子標(biāo)簽，已知在X染色體組織失活期間維持基因抑制，在B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中消失。

“我們可以看到在女性B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中染色質(zhì)水平發(fā)生這些非常不尋常的變化，”Anguera說(shuō)。

為了弄清楚Xist在B細(xì)胞激活后如何恢復(fù)到非活性X，正如他們?cè)谌ツ甑腜NAS論文中所展示的那樣，研究人員在培養(yǎng)的B細(xì)胞中追蹤了Xist RNA。他們發(fā)現(xiàn)再現(xiàn)發(fā)生在兩個(gè)不同的階段：細(xì)胞刺激后4到16小時(shí)，Xist RNA的斑點(diǎn)開(kāi)始出現(xiàn)。刺激后16至30小時(shí)，Xist RNA僅在無(wú)活性的X染色體上濃縮。異染色質(zhì)修飾似乎在第二階段中增加并定位于無(wú)活性X.

該團(tuán)隊(duì)早期的研究指出，蛋白YY1在Xist活化B細(xì)胞中起作用，因此他們開(kāi)始在這項(xiàng)工作中更加仔細(xì)地研究它。Atchison是YY1在B細(xì)胞發(fā)育研究中的領(lǐng)導(dǎo)者，他能夠利用他的專(zhuān)業(yè)知識(shí)來(lái)研究蛋白質(zhì)在X染色體失活中的作用。

當(dāng)研究人員檢查來(lái)自缺乏YY1的小鼠的B細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)異染色質(zhì)標(biāo)記的水平大大降低，并且Xist RNA對(duì)非活性X的定位較少。

該團(tuán)隊(duì)還觀察到Y(jié)Y1影響X染色體基因表達(dá)的證據(jù)。當(dāng)他們從雄性和雌性細(xì)胞中刪除YY1并比較在X染色體上差異表達(dá)的基因時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了68個(gè)特異于女性的基因，一個(gè)是男性特異性的，另一個(gè)是共享的。

在對(duì)女性特異的68個(gè)基因中，許多與免疫有關(guān)，并且與男性B細(xì)胞相比，已知至少有兩個(gè)在人類(lèi)女性B細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。

另一組實(shí)驗(yàn)鑒定了具有DNA結(jié)合活性的YY1區(qū)域，作為該蛋白質(zhì)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域，涉及將Xist RNA帶入無(wú)活性X.

“它似乎是作為一個(gè)系繩，將Xist RNA與無(wú)活性X染色體的DNA結(jié)合在一起，”Anguera說(shuō)。

她和她的同事將利用臨床樣本和小鼠模型進(jìn)一步探索YY1的作用，研究狼瘡等疾病中的蛋白質(zhì)，加深對(duì)X免疫基因“逃逸”后自身免疫的理解。染色體失活。

“如果你想開(kāi)發(fā)自身免疫性疾病的治療方法，我們的想法是，我們?nèi)绾螌ist帶到無(wú)活性的X染色體并保持在那里，以便我們?cè)谶@些B細(xì)胞中保持劑量補(bǔ)償。”安格拉說(shuō)。“當(dāng)然YY1看起來(lái)像是一個(gè)非常有前景的目標(biāo)。”