我們體內(nèi)所有數(shù)萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞共享相同的遺傳信息，并來(lái)源于一個(gè)受精卵。當(dāng)這個(gè)初始細(xì)胞在胎兒發(fā)育期間繁殖時(shí)，其子細(xì)胞變得越來(lái)越專業(yè)化。這一過(guò)程稱為細(xì)胞分化，產(chǎn)生各種細(xì)胞類型，如神經(jīng)，肌肉或血細(xì)胞，其形狀和功能各不相同，構(gòu)成組織和器官。同一基因藍(lán)圖如何導(dǎo)致這種多樣性?答案在于在發(fā)育過(guò)程中基因開(kāi)啟或關(guān)閉的方式。

勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(伯克利實(shí)驗(yàn)室)的科學(xué)家們一直在研究在基因水平上起作用的分子，以產(chǎn)生不同類型的細(xì)胞。這些分子中的一些是稱為Polycomb Repressive Complex 2(PRC2)的蛋白質(zhì)復(fù)合物，其參與“沉默”基因，使得它們不被解碼遺傳信息的細(xì)胞機(jī)器“讀取”，有效地將遺傳信息保存在“關(guān)閉”狀態(tài)。

在兩項(xiàng)新的研究中，由分子生物物理學(xué)和綜合生物成像(MBIB)部門的高級(jí)教授科學(xué)家Eva Nogales領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員深入了解了PRC2的結(jié)構(gòu)及其受調(diào)控影響基因沉默的方式。他們的工作于1月18日在科學(xué)雜志和1月29日由Eva Nogales和博士后研究人員Vignesh Kasinath和Simon Poepsel在自然結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)報(bào)道。

兩個(gè)出版物都提供了理解PRC2功能的結(jié)構(gòu)框架，并且在后者的情況下，結(jié)構(gòu)首先說(shuō)明這種類型的分子如何與其底物結(jié)合。人類PRC2及其天然伴侶在細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)描述為PRC2復(fù)合物調(diào)節(jié)基因表達(dá)的機(jī)制提供了重要的見(jiàn)解。該信息可為癌癥治療的發(fā)展提供新的可能性。

PRC2是一種對(duì)正常發(fā)育至關(guān)重要的基因調(diào)節(jié)因子。將基因組DNA包裝到核小體中，核小體由組蛋白形成，所述組蛋白具有纏繞在其周圍的DNA。組蛋白具有長(zhǎng)多肽尾部，其可以通過(guò)添加和去除小化學(xué)基團(tuán)來(lái)修飾。這些修飾影響核小體彼此之間的相互作用以及細(xì)胞核中的其他蛋白質(zhì)復(fù)合物。PRC2在細(xì)胞中的功能是在一個(gè)組蛋白中產(chǎn)生特定的化學(xué)變化。已經(jīng)被PRC2修飾的基因組區(qū)域中的基因被關(guān)閉或變得沉默。

“毫不奇怪，精心制作的機(jī)制已經(jīng)發(fā)展到確保PRC2在正確的時(shí)間標(biāo)記正確的沉默區(qū)域，”Nogales說(shuō)，他也是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究員和加州大學(xué)生物化學(xué)，生物物理學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授，伯克利分校。該法規(guī)的失敗不僅損害了發(fā)育過(guò)程，而且有助于逆轉(zhuǎn)細(xì)胞分化和不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)，這是癌癥的標(biāo)志。“因此，”諾加萊斯繼續(xù)說(shuō)道，“深入了解PRC2功能如何在空間和時(shí)間上進(jìn)行調(diào)整對(duì)于理解細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要。”

Nogales和她的團(tuán)隊(duì)使用結(jié)構(gòu)生物學(xué)來(lái)闡明生物分子，特別是蛋白質(zhì)和核酸(DNA，RNA)是如何組織和組合形成功能性生物組裝的。獲得對(duì)其三維形狀的詳細(xì)見(jiàn)解不僅有助于理解它們?nèi)绾纹鹱饔茫疫€有助于了解細(xì)胞中該功能的調(diào)節(jié)方式。這兩項(xiàng)研究依賴于低溫電子顯微鏡對(duì)生物分子進(jìn)行成像，這種技術(shù)可以在很小的規(guī)模和多種構(gòu)象下看到大的生物分子。Kasinath和Poepsel現(xiàn)在已經(jīng)解決了PRC2的結(jié)構(gòu)，它提供了一個(gè)框架來(lái)理解這種復(fù)合物如何被調(diào)節(jié)以修飾組蛋白。

第一項(xiàng)研究發(fā)表于1月18日，由Kasinath，Poepsel，Nogales及其同事在Science發(fā)表，以原子細(xì)節(jié)可視化完整PRC2的結(jié)構(gòu)。第一作者Vignesh Kasinath說(shuō)：“需要三年時(shí)間才能獲得構(gòu)成功能性PRC2的所有部分或亞基的高分辨率結(jié)構(gòu)，以及可視化輔助蛋白亞基(稱為輔助因子)如何幫助調(diào)節(jié)顯著地，兩種輔助因子都模擬組蛋白尾部與PRC2的結(jié)合，這表明輔助因子和組蛋白尾部共同起作用以調(diào)節(jié)PRC2功能。這種結(jié)構(gòu)工作為新藥開(kāi)發(fā)對(duì)抗PRC2功能障礙具有很大希望。癌癥。”

這項(xiàng)工作得到了第二項(xiàng)研究的補(bǔ)充，該研究提供了PRC2與組蛋白結(jié)合的快照，它被修飾為基因沉默的信號(hào)。這些結(jié)構(gòu)已發(fā)表在Nature Structural and Molecular Biology上本周，Poepsel，Kasinath和Nogales于1月29日精美地展示了這個(gè)復(fù)雜復(fù)雜的動(dòng)作。“PRC2可以同時(shí)與兩個(gè)核小體接觸，”本研究的第一作者Poepsel說(shuō)。“我們的低溫EM圖像有助于我們了解復(fù)合物如何識(shí)別一個(gè)核小體中組蛋白修飾的存在，并將相同的標(biāo)記置于相鄰的核小體上。”這種級(jí)聯(lián)活性使PRC2能夠在整個(gè)鄰近基因座上傳播這種修飾，從而將其標(biāo)記為沉默。諾加萊斯補(bǔ)充說(shuō)：“這種相互作用的可視化是眾所周知的難度。我們?cè)趯?duì)基因調(diào)節(jié)劑如何結(jié)合并識(shí)別核小體的一般理解中向前邁出了重要的一步。”

PRC2對(duì)于所有多細(xì)胞生物中的基因調(diào)控和表達(dá)是必需的。兩項(xiàng)研究的結(jié)果為抗擊癌癥開(kāi)辟了巨大的可能性，同時(shí)在分子水平上擴(kuò)展了我們對(duì)基因調(diào)控的認(rèn)識(shí)。“由于PRC2在癌癥中被解除管制，因此它成為潛在療法的良好目標(biāo)，”諾加萊斯說(shuō)。對(duì)這些研究產(chǎn)生的PRC2的基本了解將對(duì)植物和動(dòng)物生物學(xué)產(chǎn)生廣泛的影響。