當化學標簽使細胞命運和基因表達產(chǎn)生差異時

西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心的科學家發(fā)現(xiàn)了特殊化學“標簽”在控制早期哺乳動物發(fā)育中涉及的重要基因中的作用，并于9月17日在Nature Genetics雜志上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。研究人員研究了表觀遺傳學，基因組結(jié)構(gòu)，可及性和基因表達的變化，并揭示了細胞如何做出快速的細胞命運決定。該研究使人們對癌癥的發(fā)展和進展有了新的認識。

由ICREA基因組調(diào)控中心的研究教授Luciano Di Croce和Marc A. Marti-Renom領(lǐng)導，該研究的重點是一組基因，其中包括所謂的二價啟動子 - 雙向遺傳'控制開關(guān)'在早期發(fā)育中開啟并迅速驅(qū)動高水平的基因活動，或完全關(guān)閉和關(guān)閉基因。這些基因在早期發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用，細胞必須快速決定采用哪種命運，因此平衡開關(guān)可以快速轉(zhuǎn)換為正確的基因活動模式。

這種雙向基因轉(zhuǎn)換機制是一種微調(diào)控制系統(tǒng)，允許細胞在早期胚胎發(fā)育過程中快速激活或抑制基因，但它也可能參與癌癥。以前的工作已經(jīng)表明，存在于這些雙向開關(guān)上存在相反類型的化學“標簽”，稱為組蛋白修飾- 一組與基因激活相關(guān)，另一組與基因沉默相關(guān)?；钚詷撕炗煞Q為MLL2的分子放置到位，而沉默標記由Polycomb蛋白質(zhì)施加。多梳蛋白在人類癌癥發(fā)生和癌癥發(fā)展和進展中也起重要作用。

為了更多地了解兩種類型的組蛋白修飾在開關(guān)上的相互作用，Di Croce團隊的第一作者，博士后研究員Gloria Mas研究了在實驗室中生長的小鼠胚胎干細胞。這些細胞能夠轉(zhuǎn)變?yōu)轶w內(nèi)的所有組織，具有二價開關(guān)的基因在將其置于正確的發(fā)育途徑中起著關(guān)鍵作用。

研究人員使用基因工程技術(shù)從胚胎干細胞中去除MLL2，從二價基因開關(guān)中去除所有活化的組蛋白修飾，只留下沉默標簽和相關(guān)的polycomb蛋白。他們發(fā)現(xiàn)這些修飾過的細胞不再能夠長成胚狀體 - 細胞團經(jīng)過早期發(fā)育過程中看到的一些過程 - 并且許多重要的發(fā)育基因在它們應該存在的時候沒有被激活。

“我們發(fā)現(xiàn)改變這些啟動子組蛋白修飾的平衡對這些重要基因的活性產(chǎn)生了深遠的影響，”Di Croce解釋說。

超越基因表達：看基因組架構(gòu)

在進一步觀察這些啟動子組蛋白修飾變化后基因組的三維組織時，研究人員發(fā)現(xiàn)二價基因已經(jīng)重新定位到通常與無活性基因相關(guān)的區(qū)域。

“通常應該活躍的基因已被包裝在含有這些細胞中通常不需要的沉默基因的區(qū)域中 - 如果你不再需要它們，它就會將物質(zhì)放在地下室中，”Marti說道。 Renom，基因組監(jiān)管中心(CNAG-CRG)中央國家中心的組長。

Di Croce和Marti-Renom團隊還注意到在缺乏MLL2的細胞中具有雙向開關(guān)的基因的其他不尋常之處。在正常的胚胎干細胞中，基因環(huán)繞，使它們的起點和終點非常接近。這意味著當基因讀取機器非?；钴S時，它可以快速地從末端跳回到開始。但是這種聯(lián)系在沒有MLL2的細胞中丟失，揭示了組蛋白修飾與細胞核內(nèi)DNA和蛋白質(zhì)的三維組織之間的有趣聯(lián)系。

該團隊的研究結(jié)果不僅揭示了最早的發(fā)展點，當細胞迅速決定如何構(gòu)建胚胎時，還有一些因素可以解釋當發(fā)育失敗或涉及的疾病時可能出現(xiàn)的問題。破壞基因活動，包括癌癥。此外，他們的研究結(jié)果可能對新型癌癥治療產(chǎn)生影響，這些治療可能針對早期癌癥發(fā)展過程中的細胞。

“我們現(xiàn)在更多地了解組蛋白修飾在二價啟動子中的作用，以及它們對于正確激活基因的重要性，”Di Croce說。“很明顯，為了保持環(huán)狀構(gòu)造以便快速激活，需要在主動和壓制標記之間取得平衡，我們現(xiàn)在明白當平衡發(fā)生變化時會發(fā)生什么。”

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