來(lái)自Scripps Research和Janssen Research&Development LLC的一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一種口服活性小分子，可以中和甲型流感病毒，這是最常見(jiàn)的流感病毒株?？茖W(xué)家在一個(gè)大型化學(xué)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)了潛在的治療方法，并優(yōu)化了鉛化合物以生產(chǎn)JNJ-4796。現(xiàn)在他們已經(jīng)證明了它對(duì)抗小鼠流感的有效性。

“令人興奮的是，這種分子有可能靶向流感病毒的不同菌株和亞型，”Scripps Research的結(jié)構(gòu)生物學(xué)漢森教授，聯(lián)合高級(jí)研究員Ian Wilson博士說(shuō)。他說(shuō)，甲型流感病毒不僅可以解釋許多季節(jié)性流感病毒，還可以解釋甲型H1N1流感和H5N1等大流行毒株。

根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，在典型的一年中，流感導(dǎo)致美國(guó)人口的5%到20%，導(dǎo)致超過(guò)20萬(wàn)人住院和36,000人死亡。甲型流感病毒株分為第1組和第2組，然后分為其他亞型。針對(duì)病毒的抗體通常僅識(shí)別少數(shù)類似的菌株。然而，十年前，威爾遜是一個(gè)研究小組的成員，他們描述了一種名為CR6261的“超抗體” - 從健康的人體中分離出來(lái) - 它識(shí)別出一種稱為血凝素(HA)莖的病毒，這是存在于流感病毒株中。

從那時(shí)起，研究人員一直在努力使用這些被稱為廣泛中和抗體(bnAbs)的超抗體來(lái)開(kāi)發(fā)可以導(dǎo)致普遍流感疫苗和治療的方法。然而，抗體本身是大分子，只能通過(guò)注射給予，而不是作為口服藥物，這使得它們?cè)诩抑兄委熁颊呤遣磺袑?shí)際的。一種更實(shí)用的藥物，威爾遜理論化，將由一種小分子組成，以與抗體相同的方式識(shí)別HA莖。

2017年，合作者使用關(guān)于其他干細(xì)胞bnAb，F(xiàn)I6v3和CR9114如何結(jié)合并中和流感病毒的信息，設(shè)計(jì)了一種與CR6261結(jié)合的HA莖相同區(qū)域的人工肽。在線上發(fā)表在“ 科學(xué) ”雜志上的新作中，他們采取了不同的方法來(lái)模仿抗體的行為。

研究人員轉(zhuǎn)向了一個(gè)包含超過(guò)500,000種藥物樣分子的文庫(kù)，并在高通量實(shí)驗(yàn)中測(cè)試了是否有任何化合物可以替代流感1型HA干中的小蛋白HB80.4模擬bnAb CR6261，這表明這種分子附著在病毒的同一個(gè)斑點(diǎn)上。多個(gè)分子在篩選上呈陽(yáng)性，并且優(yōu)化以產(chǎn)生更好的結(jié)合和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)導(dǎo)致JNJ-4796是最有希望的抑制劑。威爾遜實(shí)驗(yàn)室的結(jié)構(gòu)工作揭示了與bnAb CR6261相比，JNJ4796如何與HA干結(jié)合的模仿。

研究小組繼續(xù)表明，當(dāng)小鼠給予JNJ-4796七天時(shí)，開(kāi)始前一天感染正常致死劑量的H1N1流感病毒25天，100%的小鼠存活下來(lái)。此外，當(dāng)JNJ-4796與人支氣管上皮細(xì)胞 - 受流感感染影響的氣道細(xì)胞 - 一起孵育時(shí)，該化合物在感染后96小時(shí)顯著降低了組織中存在的病毒水平。

雖然目前版本的JNJ-4796針對(duì)A型甲型流感病毒的HA干細(xì)胞，但該研究揭示了該分子如何與HA干細(xì)胞結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息以及哪些改變可能使其更廣泛地對(duì)抗其他流感病毒株。雖然這份手稿表明這可能是治療甲型流感的潛在策略，但這項(xiàng)研究是臨床前的，并且有必要進(jìn)一步研究以采用這種方法。

除了指出設(shè)計(jì)治療流感的新藥的潛在策略外，新工作還開(kāi)啟了使用類似抗體啟發(fā)方法設(shè)計(jì)其他抗病毒藥物的大門。

“該分子是抗原引導(dǎo)的藥物發(fā)現(xiàn)可以起作用的原理驗(yàn)證，”Scripps Research的高級(jí)研究員，共同第一作者Rameshwar U. Kadam博士說(shuō)。“我們現(xiàn)在可以將這種方法應(yīng)用于其他一系列病毒。”

Kadam補(bǔ)充說(shuō)，已知中和抗體的艾滋病毒和埃博拉病毒對(duì)于以同樣方式進(jìn)行研究特別有用。雖然抗體每劑量可能花費(fèi)數(shù)千美元，但小分子更便宜，更穩(wěn)定，并且可以開(kāi)發(fā)成對(duì)患者更方便的口服化合物。需要進(jìn)一步研究。