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      谷氨酰胺代謝影響T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和功能
      
			
      
				2019-03-11 10:31:30
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      德比爾特研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)谷氨酰胺啟動(dòng)了一種促進(jìn)某些免疫系統(tǒng)T細(xì)胞功能并抑制其他功能的代謝信號(hào)通路。他們表明，一種抑制谷氨酰胺 代謝的藥物- 目前作為抗癌藥物在臨床試驗(yàn)中 - 也可用于治療炎癥和自身免疫疾病。這項(xiàng)研究于本周在線發(fā)表在Cell雜志上，也提出了使用這種藥物來(lái)增強(qiáng)癌癥免疫療法的策略。
      

      谷氨酰胺代謝影響T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和功能
      

      Jeffrey Rathmell，博士，Cornelius Vanderbilt免疫生物學(xué)教授和他的同事們一直致力于研究細(xì)胞如何將其營(yíng)養(yǎng)和新陳代謝與其功能結(jié)合起來(lái)。他們之前證明了細(xì)胞燃料葡萄糖對(duì)驅(qū)動(dòng)炎癥和消除病原體的T 細(xì)胞的活化和功能的重要性。
      

      在目前的工作中，他們將注意力轉(zhuǎn)向另一種主要燃料：谷氨酰胺，主要是在癌細(xì)胞代謝的背景下進(jìn)行研究。一些公司正在開(kāi)發(fā)抑制谷氨酰胺代謝的藥物，以減少癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。
      

      研究人員預(yù)計(jì)，抑制谷氨酰胺代謝如阻斷葡萄糖代謝會(huì)阻止T細(xì)胞活化和功能。他們使用一種抑制谷氨酰胺代謝第一步的藥物，一種叫做谷氨酰胺酶的酶。他們還研究了谷氨酰胺酶基因的靶向遺傳缺失的小鼠。
      

      研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)某些T細(xì)胞 - 介導(dǎo)抗病毒和抗癌反應(yīng)的細(xì)胞 - 在沒(méi)有谷氨酰胺酶活性的情況下表現(xiàn)更好。參與炎癥和自身免疫疾病的其他T細(xì)胞表現(xiàn)更差。
      

      “我們很感興趣，一種代謝紊亂可能對(duì)T細(xì)胞亞群的功能產(chǎn)生非常不同的影響，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的研究生Marc Johnson說(shuō)。
      

      研究結(jié)果與癌癥細(xì)胞中谷氨酰胺代謝的研究相吻合，Rathmell說(shuō)，他也是病理學(xué)，微生物學(xué)和免疫學(xué)教授。
      

      “這種化合物(抑制谷氨酰胺酶)在某些腫瘤中起作用而在其他腫瘤中不起作用.Marc發(fā)現(xiàn)的是T細(xì)胞是相同的：一些T細(xì)胞需要這種途徑，有些則不需要，”Rathmell說(shuō)。“如果我們阻斷該途徑，那么自身免疫性T細(xì)胞就不會(huì)那么好，但抗癌T細(xì)胞效果更好。”
      

      研究人員在過(guò)敏性哮喘，炎癥性腸病和慢性移植物抗宿主病的小鼠模型中證明了消除谷氨酰胺酶活性以防止炎癥和疾病。
      

      “谷氨酰胺酶抑制劑具有顯著的安全性，我們認(rèn)為它可以在潛在的各種炎癥和自身免疫性疾病中重新定位，”Rathmell說(shuō)。
      

      為了研究抑制谷氨酰胺酶對(duì)介導(dǎo)抗癌反應(yīng)的T細(xì)胞的影響，研究人員在CAR(嵌合抗原受體)T細(xì)胞療法的小鼠模型中使用該藥物。CAR T細(xì)胞是致癌的T細(xì)胞，經(jīng)過(guò)基因工程識(shí)別特異性癌細(xì)胞。
      

      在小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)用谷氨酰胺酶抑制劑治療可以改善CAR T細(xì)胞功能，但隨著時(shí)間的推移，功能增強(qiáng)。較短的接觸抑制劑可改善CAR T細(xì)胞功能，T細(xì)胞持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。
      

      “CAR T細(xì)胞治療的一個(gè)問(wèn)題是工程細(xì)胞的存活，”約翰遜說(shuō)。“我們認(rèn)為用谷氨酰胺酶抑制劑短期治療可能會(huì)改善CAR T細(xì)胞的持久性。”
      

      Rathmell說(shuō)，這項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)目前谷氨酰胺酶抑制劑與稱(chēng)為檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法的臨床試驗(yàn)有關(guān)。
      

      “我們的數(shù)據(jù)表明，如果您在短時(shí)間內(nèi)服用谷氨酰胺酶抑制劑然后將其去除，那么藥物組合可能效果最佳。”
      

      研究人員正在測(cè)試癌癥小鼠模型中的各種給藥方案。
      

      研究人員還探討了由谷氨酰胺酶抑制引起的機(jī)制變化，并證明谷氨酰胺代謝途徑 - 通常被認(rèn)為僅產(chǎn)生能量 - 與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)緊密結(jié)合。
      

      “通過(guò)改變這種代謝酶，我們正在影響一種直接改變?nèi)旧|(zhì)和基因可及性和基因表達(dá)的下游代謝物，”Rathmell說(shuō)。“作為一個(gè)概念，代謝途徑是信號(hào)傳導(dǎo)途徑的觀點(diǎn)相對(duì)較新。”
      
			

			
        
      
			
      
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