定義一個天真的干細胞意味著什么
懷特黑德研究所的科學家們創(chuàng)建了一個清單,定義了培養(yǎng)的人胚胎干細胞(胚胎干細胞)的“幼稚”狀態(tài)。這些細胞可以成熟為幾乎任何細胞類型,并且在發(fā)育的后期階段,與早期人類胚胎中的多能細胞的獨特分子特征更接近。雖然科學家對使用幼稚干細胞非常感興趣,但他們?nèi)狈毎嬲煺娴亩x。
“在我們看來,大多數(shù)公布的產(chǎn)生所謂的幼稚干細胞的方案并不令人信服,因為它們產(chǎn)生的細胞與起始細胞非常相似 - 基因表達沒有太大差異,”懷特黑德創(chuàng)始成員魯?shù)婪?middot;賈尼施說。也是麻省理工學院的生物學教授。“我們定義的天真ESC狀態(tài)是基于基因表達,DNA甲基化和X染色體失活,非常接近人類卵裂期胚胎的狀態(tài)。”
多年來,大多數(shù)ESC研究都集中在小鼠細胞上,因為它們很容易獲得并在實驗室中很好地存活,而人類胚胎干細胞很難獲得和培養(yǎng)。然而,小鼠和人類胚胎干細胞在外觀和基因表達方面存在根本差異,用于研究小鼠胚胎干細胞的眾多工具不一定轉(zhuǎn)化為人類胚胎干細胞。
最近,懷特黑德創(chuàng)始成員Rudolf Jaenisch實驗室的科學家開發(fā)出一種方法,可以將人類胚胎干細胞恢復和維持在一種與小鼠胚胎干細胞非常相似的幼稚狀態(tài)?,F(xiàn)在,Jaenisch實驗室的研究人員,洛桑聯(lián)邦理工學院的Didier Trono實驗室和Salk生物研究所的Joseph Ecker實驗室已經(jīng)收集了人類胚胎干細胞必須被認為是幼稚的特征清單。他們的工作在Cell Stem Cell雜志上在線描述。
首先,該團隊使用Trono實驗室開發(fā)的技術來研究轉(zhuǎn)座因子的表達 - 也稱為“跳躍基因” - 它們在胚胎干細胞中的表達受到嚴格監(jiān)管。因為人類基因組含有大約四百萬個轉(zhuǎn)座因子 - 遠遠超過其25,000個基因 - 該小組將幼稚人類胚胎干細胞的轉(zhuǎn)座因子譜與早期人類胚胎的細胞進行了比較。他們發(fā)現(xiàn)兩種細胞狀態(tài)之間存在顯著的重疊,而傳統(tǒng)人類胚胎干細胞的分布非常不同。
該研究小組掌握了轉(zhuǎn)座因子譜,檢測了胚胎干細胞基因組的甲基化情況。通過在其DNA中添加和去除甲基,細胞可以控制基因表達。來自Ecker實驗室的科學家將幼稚胚胎干細胞的甲基化定位到單個DNA堿基,并將其與早期胚胎干細胞進行比較。與早期人類胚胎一樣,幼稚胚胎干細胞顯示出全基因組甲基化水平的降低,這在傳統(tǒng)的胚胎干細胞中是看不到的。
然后該團隊研究了另一種控制基因表達-X染色體失活的方法。雌性人和小鼠細胞有兩個拷貝的X染色體,但在發(fā)育過程中,關閉一個拷貝以防止X染色體基因的過表達。通常,Xist基因的表達與X染色體的一種失活有關,但令人驚訝的是,盡管Xist上調(diào),但這兩種X染色體在幼稚胚胎干細胞和早期人類胚胎中都具有活性。
評估幼稚人胚胎干細胞的靈活性的最終測試是將它們植入小鼠體內(nèi)以形成嵌合體,這被認為是證明小鼠胚胎干細胞是多能的“金標準”。該團隊發(fā)現(xiàn)幼稚的人胚胎干細胞非常低效地融入小鼠胚胎。因此,科學家說這個測試不是定義幼稚胚胎干細胞的好標準。
Thoren Theunissen是Jaenisch實驗室的博士后研究員,也是細胞干細胞論文的共同第一作者,他用這種方式總結(jié)了研究小組的研究成果:“如果你將天真的人類胚胎干細胞與它們的人類胚胎對應物進行比較,就會有很多趨同。如果將它們與老鼠進行比較,會有很多不同之處。但你真的不應該將它們與老鼠進行比較。否則你只是得出了錯誤的結(jié)論。“
這項工作得到了西蒙斯基金會(SFLIFE#286977),美國國立衛(wèi)生研究院(NIH RO1-CA084198),瑞士國家科學基金會,歐洲研究理事會(KRABnKAP,第268721號),霍華德休斯醫(yī)學研究所(HHMI),戈登的支持。和Betty Moore基金會(GBMF3034),Mary K. Chapman基金會,Sir Henry Wellcome博士后獎學金(098889 / Z / 12 / Z),Bettencourt基金會獎,癌癥研究協(xié)會(ARC)和贈款來自魁北克省的Sante du Fonds de la Recherche。Jaenisch是Fate Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人和Stemgent的顧問。
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