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      發(fā)現(xiàn)對(duì)男性有害的DNA突變加強(qiáng)了母親的詛咒假設(shè)

      有新的證據(jù)表明,“母親的詛咒” - 媽媽們可能將基因傳遞給他們的孩子,這些基因會(huì)傷害他們的兒子而不是他們的女兒 - 在動(dòng)物身上也是如此。出現(xiàn)這種可能性是因?yàn)檎婧思?xì)胞中存在兩個(gè)獨(dú)立的基因組部分,這些部分存在于植物和動(dòng)物中,并且兩者被鎖定在影響人類健康和健康的“沖突驅(qū)動(dòng)的分子軍備競(jìng)賽”中。大部分基因組位于細(xì)胞核中。但是線粒體中的次要部分也要小得多。

      發(fā)現(xiàn)對(duì)男性有害的DNA突變加強(qiáng)了母親的詛咒假設(shè)

      根據(jù)普遍接受的理論,線粒體最初是獨(dú)立的細(xì)菌,能夠?qū)⒏叨拘匝醴肿幼鳛閺?qiáng)大的能量來源。真核生物缺乏這種能力,因此他們中的一些人找到了吞噬線粒體祖先而不消化它的方法 - 將其轉(zhuǎn)化為“endosymbiont”,一種生活在另一種生物體內(nèi)的生物體。與由父親和母親的遺傳物質(zhì)組合構(gòu)建的核基因組不同,線粒體基因組完全從母親傳下來。因此,雄性后代是一個(gè)進(jìn)化的死胡同。雖然自然選擇可以主動(dòng)抑制線粒體DNA(mtDNA)中的突變,從而削弱雌性沒有直接的機(jī)制去除那些削弱男性的東西:導(dǎo)致母親詛咒的情況。

      雖然自然選擇能夠主動(dòng)抑制線粒體DNA(mtDNA)中的突變,這種突變可以削弱雌性,但是沒有直接的機(jī)制去除那些削弱雄性的東西:使母親的詛咒成為可能的情況。

      現(xiàn)在,來自范德比爾特大學(xué)和西雅圖Fred Hutchinson癌癥研究中心的生物學(xué)家團(tuán)隊(duì)在果蠅Drosophila melanogaster中發(fā)現(xiàn)了一種mtDNA突變體,證實(shí)了母親在動(dòng)物身上的詛咒假說:它降低了雄性后代的生育能力,因?yàn)樗鼈兝匣珱]有對(duì)女性兄弟姐妹的任何可觀察到的影響。

      “在這種可能性得到認(rèn)可的20年間,據(jù)報(bào)道,一些線粒體突變體對(duì)雄性后代產(chǎn)生了有害影響,”負(fù)責(zé)該研究的范德比爾特生物科學(xué)助理教授Maulik Patel表示,“但他們都沒有令人信服地表現(xiàn)出來這些突變體對(duì)雌性沒有任何負(fù)面影響。我們的研究首次全面研究了雄性損傷mtDNA突變體對(duì)雌性的可能影響,我們很幸運(yùn)地找到一種對(duì)雄性后代有負(fù)面影響的突變體。我們可以評(píng)估對(duì)女性兄弟姐妹的任何不利影響。“

      8月2日在線發(fā)表在eLife雜志上的一篇文章中描述了這一發(fā)現(xiàn)。

      “母親詛咒”是自然選擇更奇怪的后果之一。根據(jù)進(jìn)化理論,線粒體DNA(mtDNA)和核DNA被鎖定在無休止的競(jìng)爭(zhēng)中。當(dāng)一個(gè)人積累有益的突變,然后另一個(gè)被迫適應(yīng)。這被稱為“紅皇后假說”。這個(gè)名字來源于紅色女王在劉易斯卡羅爾的“透過鏡子”中所做的聲明:“......你需要做的所有跑步,保持在同一個(gè)地方。”

      在含有大量基因的線粒體基因組大得多的植物中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了雄性損傷線粒體的驚人事例。然而,動(dòng)物中的線粒體基因組要小得多,這使得檢測(cè)類似的雄性損傷突變變得更加困難。

      最終發(fā)現(xiàn)了雄性損傷的mtDNA突變體的實(shí)驗(yàn)是一種需要四年多才能完成的游覽力量??茖W(xué)家們建立了18條獨(dú)立的果蠅系列,每組包括300只雌性和100只雄性。在這些系列中的12個(gè)中,每代收集處女雌性并與來自原始種群的雄性交配。研究人員做了35代(約70周)。在剩下的六行中,允許雌性與他們選擇的同胞雄性交配。在此期間,研究人員正在監(jiān)測(cè)蒼蠅的健康狀況,以確定雄性是否受到傷害。

      “Ganesh Miriyala,Aimee Littleton和我花了一年半的時(shí)間'翻過蒼蠅',不知道我們最終是否會(huì)有任何有意義的東西,”帕特爾說。Miriyala和Littleton是哈欽森中心的研究技術(shù)人員。

      幸運(yùn)的是,當(dāng)它們完成后,研究人員發(fā)現(xiàn)單點(diǎn)mtDNA突變體已經(jīng)接管了其中一條線。這在稱為細(xì)胞色素C氧化酶的酶的亞基的化學(xué)結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生單個(gè)氨基酸變化。研究人員確定,隨著年齡的增長(zhǎng),這種突變導(dǎo)致男性的精子生成和精子活力過早下降,但它似乎對(duì)男性或女性沒有任何其他影響。

      “我們并沒有特別關(guān)注影響生育能力的突變體,”帕特爾說,“但是,回想起來,它是有道理的。影響男性但不影響女性的突變體必須影響男性和女性不同的組織。”

      他們的研究結(jié)果與推斷人類mtDNA突變體與精子活力降低之間關(guān)聯(lián)的假設(shè)是一致的:mtDNA突變可能是導(dǎo)致無法治愈的男性低生育力的重要因素,已知其影響7-10%的男性。

      研究人員還發(fā)現(xiàn)突變酶對(duì)溫度敏感。將籠子中的溫度升高4攝氏度會(huì)導(dǎo)致雄性攜帶者幾乎完全無菌。這使得科學(xué)家們可以進(jìn)行另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)來測(cè)試母親詛咒假說的第二個(gè)預(yù)測(cè):核基因組應(yīng)該通過抑制雄性損傷mtDNA突變體的活性來發(fā)展恢復(fù)男性健康的機(jī)制。

      他們將雌性與突變mtDNA與來自世界各地不同地點(diǎn)的許多不同果蠅品系的雄性交配。然后他們分析了雄性后代的生育能力,并驚訝地發(fā)現(xiàn)許多菌株的核基因組能夠完全恢復(fù)雄性的生育能力。

      “我們?cè)谶@項(xiàng)研究中使用的策略,結(jié)合操縱線粒體基因組的方法的進(jìn)步,為我們探索地球上最古老和最重要的共生之一的”黑暗面“提供了令人興奮的新機(jī)會(huì)。我們希望這將是導(dǎo)致治療線粒體疾病的方法,只有少數(shù)目前可以治療,并且每200人中有一個(gè)新生兒遺傳,并且在5,000個(gè)人中大約有一個(gè)成年人表現(xiàn)出來,“帕特爾說。

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