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研究人員開發(fā)了一種沉默人類T細(xì)胞特定基因的新方法

2019-01-04 15:00:14 ? 來源：

由新加坡南洋理工大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的國際研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型的人類T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)基因沉默技術(shù)，這是一種免疫細(xì)胞。

在人體中，用于合成構(gòu)成活細(xì)胞的蛋白質(zhì)的信息存儲(chǔ)在基因中。遺傳密碼被轉(zhuǎn)錄成信使RNA(mRNA)，其被翻譯成特定的蛋白質(zhì)。

與靶mRNA結(jié)合的反義寡核苷酸可以干擾蛋白質(zhì)合成過程。

利用這種RNA干擾(RNAi)機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)是一個(gè)持續(xù)深入研究的領(lǐng)域。

雖然可以使用各種基因沉默方法，例如siRNA和CRISPR-Cas9，但這些方法不能有效地應(yīng)用于“難以轉(zhuǎn)染的”原發(fā)性T淋巴細(xì)胞。

“RNAi方法成功的主要挑戰(zhàn)是細(xì)胞傳遞，穩(wěn)定性和抑制性寡核苷酸的體內(nèi)適用性，”新加坡眼科研究所和南洋理工大學(xué)淋巴細(xì)胞信號傳導(dǎo)研究實(shí)驗(yàn)室的研究員Navin Verma博士解釋說。

“更具挑戰(zhàn)性的是以高靈敏度沉默單個(gè)基因，同時(shí)保持特異性并避免潛在的脫靶效應(yīng)。”

“GapmeR是一種新興的基因沉默分子，它是通過在5-10堿基單鏈反義DNA的中心區(qū)段或'間隙'末端添加化學(xué)修飾的鎖定核酸而產(chǎn)生的，”Verma博士說，誰是科學(xué)報(bào)告期刊上發(fā)表的論文的高級作者。

“這些化學(xué)和結(jié)構(gòu)修飾為嵌合反義GapmeR提供了高靶標(biāo)親和力，序列特異性，生物穩(wěn)定性，有利的藥代動(dòng)力學(xué)和組織穿透性。”

在目前的研究中，Verma博士及其合著者已經(jīng)開發(fā)并驗(yàn)證了針對人類原發(fā)性T細(xì)胞中一組基因的特異性GapmeR分子。

在此過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種新的蛋白質(zhì)CG-NAP / AKAP450和Stathmin作為T細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

他們發(fā)現(xiàn)GapmeR通過巨噬細(xì)胞增多癥進(jìn)入細(xì)胞- 這是細(xì)胞吸收營養(yǎng)素的過程。

“除了篩選，鑒定或驗(yàn)證各種蛋白質(zhì)在T細(xì)胞功能中的關(guān)鍵作用外，本研究還提供了在純化的白細(xì)胞和其他細(xì)胞類型中沉默個(gè)體或多個(gè)基因的新機(jī)會(huì)，”共同作者Dermot教授說。 Kelleher，來自不列顛哥倫比亞大學(xué)。

“如果我們設(shè)法微調(diào)特定組織中的免疫細(xì)胞，我們可以設(shè)計(jì)選擇性療法，以更好地治療自身免疫性疾病，其中靶向T細(xì)胞的藥物具有不可接受的嚴(yán)重副作用，例如進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。大腦。”

“除了解決復(fù)雜的生物學(xué)問題，我們的研究為未來研究開發(fā)新療法提供了一個(gè)總體框架，我們開始探索這些機(jī)會(huì)，”凱萊赫教授說。

“下一步是調(diào)整設(shè)計(jì)并擴(kuò)大合成范圍，以便在各種疾病的動(dòng)物模型中進(jìn)行測試，”Verma博士補(bǔ)充說。

“這種方法可能與小分子，治療性肽或抗體相結(jié)合，可以納入專用的納米裝置，能夠控制釋放下一代療法。”

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