細(xì)胞如何從細(xì)胞周期的G1期過渡到S期 - 這是地球上所有真核細(xì)胞細(xì)胞分裂的基本過程 - 在生物學(xué)中一直是一個長期研究的問題?，F(xiàn)在UNC醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這個邊界受到一對大的酶復(fù)合物的調(diào)節(jié)，這些復(fù)合物相互攻擊，形成分子開關(guān)，最終使細(xì)胞周期進(jìn)入S期。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)于今天發(fā)表在Cell Reports上，提出了未來藥物可能針對這種酶相互作用以幫助阻止癌細(xì)胞不受控制的分裂的可能性。最重要的是，它闡明了生物學(xué)中最重要的一個過程的運(yùn)作。

研究資深作者，藥理學(xué)系助理教授，UNC Lineberger綜合癌癥中心成員Michael J. Emanuele博士說：“我們的工作描述了這一基本過程如何運(yùn)作的關(guān)鍵部分。” “ 在本研究中，我們并沒有專注于抑制癌細(xì)胞分裂，但鑒于我們發(fā)現(xiàn)我們認(rèn)為它絕對值得進(jìn)一步研究。”

從G1到S階段的交叉實(shí)際上是細(xì)胞無法返回的點(diǎn)。一旦超過該閾值，它必須分裂或死亡嘗試。然而在G1階段，細(xì)胞僅僅增加了蛋白質(zhì)和其他關(guān)鍵分子的產(chǎn)生，因此未來的兩個子細(xì)胞將具有足夠的生存能力。之后，在S階段，細(xì)胞通過復(fù)制然后分離其所有染色體而致力于分裂過程。

在相之間的這個邊界處的守衛(wèi)是稱為APC / C的分子機(jī)器，其包含十幾種單獨(dú)的蛋白質(zhì)，包括酶組分。

其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，APC / C與一種名為Cdh1的蛋白質(zhì)合作，在細(xì)胞中捕獲一堆其他蛋白質(zhì)并用酶標(biāo)記它們(用酶)處理，稱為蛋白酶體。細(xì)胞通常使用標(biāo)記處理復(fù)合物，如APC / C(稱為E3泛素連接酶)來調(diào)節(jié)特定蛋白質(zhì)的含量。APC / C抑制的蛋白質(zhì)包括許多可促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期的蛋白質(zhì)。因此，當(dāng)APC / C保持活動時，細(xì)胞不能進(jìn)入S期。

“關(guān)閉APC / C對細(xì)胞跨越G1 / S邊界至關(guān)重要，”Emanuele說。“我們已經(jīng)知道很長一段時間了，而且我們也知道這種要求存在于從酵母到人類的所有生物的細(xì)胞中。但是APC / C是如何被關(guān)閉以允許這種過境的明確。”

當(dāng)Emanuele的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)APC / C和Cdh1靶向一種叫做細(xì)胞周期蛋白F的蛋白質(zhì)時，他們的發(fā)現(xiàn)之旅開始了。這一發(fā)現(xiàn)很有意思，因?yàn)榧?xì)胞周期蛋白F做了Cdh1的作用; 它作為另一種處理標(biāo)記E3泛素連接酶的靶識別裝置，在這種情況下稱為SCF。因此，一個大的泛素連接酶，APC / C-Cdh1，有效地關(guān)閉了SCF-細(xì)胞周期蛋白F.

Emanuele和他的團(tuán)隊(duì)很快發(fā)現(xiàn)了SCF-cyclin F的回報(bào)。

“當(dāng)我們觀察通過細(xì)胞周期的細(xì)胞時，我們看到細(xì)胞周期蛋白F水平在G1 / S轉(zhuǎn)換時開始增加，同時Cdh1水平正在下降。時機(jī)非常完美，”Emanuele說。“然后，當(dāng)我們同時將蛋白質(zhì)復(fù)合物放入細(xì)胞中時，兩者的水平都會下降，就像它們相互瞄準(zhǔn)一樣。”

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，雖然APC / C-Cdh1靶向細(xì)胞周期蛋白F并因此關(guān)閉SCF /細(xì)胞周期蛋白F，后者相互靶向Cdh1并因此關(guān)閉APC / C-Cdh1。這是第二個“開關(guān)的翻轉(zhuǎn)”，允許電池進(jìn)入S相。

“據(jù)我們所知，沒有其他人描述過涉及兩種E3泛素連接酶之間直接拮抗的系統(tǒng)，”Emanuele說。“這表明類似的相互拮抗的E3對可能會調(diào)節(jié)生物學(xué)中的其他振蕩系統(tǒng)。”

確切地說，APC / C如何確定預(yù)防S期的優(yōu)勢，以及SCF /細(xì)胞周期蛋白F如何占據(jù)S階段的優(yōu)勢尚不清楚。然而，細(xì)胞確實(shí)具有多種用于動態(tài)控制蛋白質(zhì)活性的系統(tǒng)，例如磷酸化，其可以改變蛋白質(zhì)的形狀，從而使其活性或無活性。Emanuele懷疑磷酸化或某些類似的修飾可能依次觸發(fā)這些泛素連接酶的優(yōu)勢。“這是我們現(xiàn)在正在努力的事情，”他說。

該研究闡明了研究其他細(xì)胞分裂謎團(tuán)的新途徑，包括細(xì)胞分裂如何在癌癥中失去控制。

“Cdh1是一種基本上不被重視的腫瘤抑制因子，”Emanuele說。“盡管它阻斷了S期，但Cdh1在癌癥中并未發(fā)生突變。然而，我們數(shù)據(jù)的一個含義是Cdh1在這個關(guān)鍵的G1 / S接合點(diǎn)處降解?？赡茉谀承┣闆r下，過多的Cdh1降解是所有這些都是促進(jìn)癌癥增長所必需的。“