【摘要】艾滋病是什么病?據(jù)消息顯示，人類免疫缺陷病毒英文名：human immunodeficiency virus簡稱HIV，即艾滋病(AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征)病毒，是造成人類免疫系統(tǒng)缺陷的一種病毒。

艾滋病研究要點

1. 預防性疫苗雖然不能保護每個人或每次都免于感染HIV，但它是一個可及的前景。經過數(shù)十年的研究，疫苗功效可能會提高。

2. 成功的疫苗可能需要刺激免疫系統(tǒng)的多個分支以應對HIV。學習如何激發(fā)持久的反應是當今疫苗研究的主要挑戰(zhàn)。

3. 幾項大型試驗正在測試有希望的疫苗，預期結果將在2023年左右公布。

2021HIV預防性疫苗臨床研究難點

很難研制出一種預防艾滋病病毒的疫苗幾個原因。

大多數(shù)疫苗的工作原理是讓免疫系統(tǒng)的適應性部分產生清除感染的抗體，而抗體卻無法清除HIV感染。這是因為HIV的突變非常迅速，從而逃避抗體。

由于針對疫苗中使用的病毒物質可能會整合入人體細胞并最終導致新的病毒感染的風險，針對艾滋病毒的已殺死或削弱版本的病毒的疫苗方法并未被證明適用于艾滋病毒病毒復制。

艾滋病病毒被分為在世界不同地區(qū)占主導地位的家族或亞型。疫苗將需要對所有亞型有效，或者必須針對不同亞型開發(fā)不同的疫苗。

大多數(shù)疫苗的工作原理是通過刺激免疫反應的一部分產生抗體來對抗傳染病。HIV疫苗可能需要促進免疫系統(tǒng)的三個部分對HIV的有效反應:

抗體反應是通過產生廣泛中和的抗體來識別不會變異的HIV部分。細胞免疫反應，由能夠識別HIV并刺激其他T細胞(如CD8細胞) 的CD4 T淋巴細胞破壞，以破壞感染了病毒的細胞。

先天性免疫應答，如自然殺傷細胞(NK)，可由艾滋病毒疫苗刺激的某些類型的抗體引起。NK細胞可以破壞HIV感染的細胞。

已在感染艾滋病毒但未遭受免疫系統(tǒng)損害的人們中發(fā)現(xiàn)了廣泛中和的抗體，即所謂的“精英控制者”。這些抗體可以阻斷大多數(shù)HIV毒株，因為它們針對的是病毒表面的一些區(qū)域，這些區(qū)域不會在一代又一代的HIV中發(fā)生變化。大多數(shù)人不會對HIV感染產生這些抗體。

疫苗開發(fā)人員必須學習如何使用疫苗刺激廣泛中和抗體的產生。

刺激T細胞的疫苗可以有效破壞HIV抗體未能保護的任何細胞，也可以降低盡管接種了疫苗但仍受感染的HIV水平。

但是，一種旨在產生細胞免疫的HIV疫苗面臨著一個挑戰(zhàn)，因為中樞記憶T細胞是機體中HIV感染細胞最重要的儲存庫。刺激中央記憶T細胞產生的疫苗實際上可能會增加對感染的易感性。

先天免疫系統(tǒng)是最原始但作用最快的部分，它實際上無法通過疫苗以同樣的方式“教會”識別病原體。

但是，對疫苗的研究表明，有跡象表明，一個重要的因素是產生了一系列抗體，這些抗體反過來刺激先天免疫系統(tǒng)的自然殺傷細胞來破壞HIV感染的細胞，這一過程被稱為ADCC(抗體定向細胞細胞毒性)。

2021HIV預防性疫苗臨床研究大盤點

第一次大規(guī)模的HIV疫苗試驗在2003年報告了結果。

在那次試驗中使用的疫苗AIDSVAX，旨在刺激產生針對HIV表面蛋白gp120區(qū)域的抗體。該試驗發(fā)現(xiàn)，AIDSVAX在預防艾滋病毒感染方面并不比安慰劑或虛擬疫苗更有效。

另一種疫苗方法在STEP的大型試驗中進行了測試。

這項試驗測試了一種旨在促進細胞免疫反應的疫苗。該疫苗使用一種能引起普通感冒癥狀的腺病毒(Ad5)安全地傳遞HIV蛋白。在中期分析顯示疫苗并沒有降低感染風險后，該試驗于2007年中止。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，疫苗中使用的腺病毒抗體水平最高的人在接種疫苗后感染艾滋病毒的風險最高，至少在試驗的早期階段是這樣。這項研究表明，在選擇用于在疫苗中傳遞艾滋病毒蛋白的病毒或載體時需要謹慎。

另一項使用Ad5載體但含有B亞型艾滋病毒蛋白的疫苗

研究顯示，在非盲法研究后，接種疫苗的男性感染艾滋病毒的風險增加，沒有效果。目前尚不清楚為什么這些參與者的感染風險增加。

在RV144試驗中測試了一種旨在刺激細胞免疫和抗體產生的方法。

這項研究使用了兩種疫苗，稱為“初免-加強(Prime-boost)”策略。一種名為ALVAC-HIV的疫苗被用來“啟動”細胞免疫系統(tǒng)，它使用了三個HIV蛋白序列。AIDSVAX疫苗后來被用來增強免疫應答。“Prime-boost”疫苗旨在產生強烈和持久的免疫反應。

RV144試驗表明，prime-boost組合可以降低31%的感染風險。許多研究人員對這一結果感到驚訝，因為單獨使用AIDSVAX并不能防止感染。另一個令人驚訝的結果是，該疫苗在大多數(shù)參與者中并沒有產生強大的CD8 T細胞反應，也沒有使接種疫苗后感染的人的病毒載量減少。這種疫苗確實對HIV表面蛋白的一個區(qū)域產生了強烈的抗體反應。

進一步的分析表明，特異性抗體反應也促進了先天細胞免疫反應(抗體依賴的細胞介導的細胞毒性，ADCC)與疫苗接種者感染風險的降低密切相關。這一發(fā)現(xiàn)鼓勵研究人員進一步測試prime-boost疫苗策略。

在HVTN 100研究中測試了在RV144試驗中使用的一種適用于南部和東部非洲常見的艾滋病毒類型(C亞型)的疫苗組合。這項研究發(fā)現(xiàn)，這種疫苗產生了非常強烈的抗體反應，與RV144試驗中對感染的保護有關。該疫苗隨后在非洲南部進行了更大規(guī)模的試驗。HVTN 702研究(也稱為Uhambo)招募了5407人，目的是測試這種疫苗是否能將感染艾滋病毒的風險降低至少50%。這項試驗旨在確定這種疫苗與RV144試驗相比，對艾滋病毒的強烈免疫反應是否持續(xù)更長的時間，在RV144試驗中，疫苗的保護作用在一年后開始減弱。然而，該公司在2020年2月宣布，該試驗已提前中止，因為中期審查發(fā)現(xiàn)該疫苗無效。

正在進行的主要研究

非洲南部的另一項大型研究正在測試一種不同的prime-boost疫苗方法。

在動物研究和初步的人體研究中，這種疫苗方法產生了強烈的免疫應答。

HVTN 705研究(也被稱為Imbokodo)使用了一種由腺病毒載體組成的“prime”疫苗，這種腺病毒載體提供了艾滋病病毒包膜和來自四種HIV亞型的內部蛋白質的“馬賽克”，旨在產生針對多種HIV亞型的應答。該疫苗中使用的腺病毒(Ad26)比STEP研究中使用的腺病毒(Ad5)要少見得多，希望預先存在的抗體將不那么常見，不會干擾疫苗的活性。

在這項研究中使用的boost疫苗已經被證明可以刺激產生針對HIV包膜蛋白gp140的抗體。

Imbokodo研究招募了2637名年齡在18歲到35歲之間的女性，這是非洲南部感染艾滋病毒風險最高的人群。這項研究的結果預計在2023年得到。

另一項采用相同馬賽克疫苗方法的研究(HVTN 706試驗)于2019年開始在北美、拉丁美洲和歐洲招募參與者。該試驗旨在產生對在歐洲和美洲占主導地位的B型艾滋病毒的反應。

AMP研究正在測試一種非常不同的方法。

這些研究不是使用一種疫苗來產生廣泛中和抗體，而是在測試一種注入廣泛中和抗體的概念——抗體介導預防(AMP)。這些研究將測試這些抗體對艾滋病毒感染的保護效果。如果該方法成功，抗體介導的預防可提供一種額外的預防方法，直到研制出能廣泛激發(fā)中和抗體反應的疫苗。

一項研究(HVTN 704)正在對美國、秘魯、巴西和瑞士2700名與男性和變性女性發(fā)生性行為的男性進行注射廣泛中和抗體VRC01的測試。另一項名為HVTN 703的研究對非洲南部1900名女性進行了同樣的抗體測試。結果預計將于2022年公布。