2020年2月發(fā)表在《表觀遺傳學(xué)》雜志上的一項(xiàng)新研究報告說，早老素1(PSEN1)基因的甲基化狀態(tài)變化可能有助于更早地診斷阿爾茨海默氏病(AD)。這項(xiàng)研究首次表明該基因的甲基化是AD的共同特征。

阿爾茨海默氏病

AD是一種廣泛的癡呆癥，涉及認(rèn)知技能的喪失，例如思維，決策，記住相關(guān)事物以及學(xué)習(xí)。它影響了全世界近五千萬人，其中大多數(shù)是60歲以上的人，但在50歲以下的人中有很大比例。此外，這只是所有病例的四分之一，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者都無法診斷。

這種疾病的進(jìn)行性和不治之癥的性質(zhì)使得患者和護(hù)理人員都難以承受。這種疾病不可避免地發(fā)展到需要全面護(hù)理的地步。當(dāng)前，必須盡早給予可用藥物以最大程度地成功延遲嚴(yán)重認(rèn)知喪失的發(fā)作。

PSEN1基因是蛋白酶復(fù)合物的一部分，可催化稱為調(diào)節(jié)膜內(nèi)蛋白水解的過程。它在AD中很重要，因?yàn)樗?fù)責(zé)從親本AβPP分子中切割出β-淀粉樣蛋白片段。它是調(diào)節(jié)正常胚胎調(diào)節(jié)但也增加AD風(fēng)險的幾種多態(tài)基因之一。

表觀遺傳修飾是調(diào)節(jié)體內(nèi)基因活性的重要方式，并且可以由環(huán)境因素觸發(fā)，包括特定的生活方式和營養(yǎng)因素。在實(shí)際的遺傳密碼之外，將甲基添加到DNA(主要是添加到胞嘧啶)上的過程稱為甲基化，這是眾所周知的表觀遺傳修飾。甲基化通常是沉默或下調(diào)相關(guān)基因的方法。

較早的動物研究表明，PSEN1基因可被下調(diào)，從而引起類似AD的疾病。但是，很少有人對人PSEN1基因進(jìn)行表觀遺傳修飾。已經(jīng)確定患有AD的人已經(jīng)顯示出改變的PSEN1行為。當(dāng)前的研究是第一個記錄在患有AD的人中該基因上頻繁發(fā)生DNA甲基化的研究。

大多數(shù)對該基因的研究僅集中在與CpG相關(guān)的胞嘧啶上。研究人員使用了另一種在非CpG位點(diǎn)也顯示甲基化的方法，以了解PSEN1基因大部分側(cè)翼區(qū)域的PSEN1甲基化模式以及由此產(chǎn)生的mRNA改變。

在下一階段，他們在患有AD的死者以及死者的胎兒，新生兒和青少年的腦樣本中尋找相似的PSEN1甲基化模式。最后，他們檢查了20名患有經(jīng)典AD的患者以及20名健康對照者的血液樣本，以查看這些變化在外周血中是否可見。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在容易患AD的雄性和雌性小鼠中，PSEN1基因均以高水平表達(dá)。在成年雌性小鼠中，PSEN1的過度表達(dá)與較低水平的DNA甲基化有關(guān)。

在人腦樣本中，再次發(fā)現(xiàn)PSEN1基因在AD患者中過表達(dá)。但是，與小鼠不同，這與男女性別中較低的DNA甲基化水平有關(guān)。但是，這可能是由于樣品的體積小而不是任何內(nèi)在差異所致。

研究人員對發(fā)現(xiàn)男性和女性之間的DNA甲基化是否存在差異感興趣，因?yàn)樗梢詭椭斫鉃槭裁催@種情況在女性中更為普遍，并開發(fā)出新的治療方法。

在人類血液樣本中，AD患者的PSEN1中的DNA甲基化水平低于對照組。這種差異是可以觀察到的，但其幅度小于大腦樣本中發(fā)現(xiàn)的幅度。與采集腦樣本相比，這可以提供一種無需進(jìn)行侵入性測試即可診斷AD的新方法。

研究人員認(rèn)為，PSEN1會發(fā)生部分甲基化，但在整個胚胎和兒童時期都保持穩(wěn)定。它通常在整個成年生活中都會下調(diào)。當(dāng)它被過度表達(dá)時，發(fā)生甲基化不足，這與AD有關(guān)并且是一種疾病過程。

局限性

像大多數(shù)甲基化研究一樣，當(dāng)前的研究是使用實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行的。但是，小鼠的發(fā)育史以及小鼠神經(jīng)退行性的階段，并不是人類發(fā)生相同事件的準(zhǔn)確圖片，并且反映了不同類型的AD。這將限制該發(fā)現(xiàn)的實(shí)用性，直到在人體試驗(yàn)中對其進(jìn)行驗(yàn)證為止。

其次，血液和大腦樣本取自不同的動物，這可能會影響研究結(jié)果的對應(yīng)性。研究人員希望看到未來的研究分析從同一個人但從不同地點(diǎn)獲得的DNA樣本，以建立真正的聯(lián)系。他們建議，樣本量也應(yīng)該更大一些，以驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)。

含義

科學(xué)家得出的結(jié)論是，他們的研究表明特定基因的表觀遺傳調(diào)控如何影響神經(jīng)細(xì)胞變性的過程。與CpG島相關(guān)的甲基化穩(wěn)定沉默相比，非CpG甲基化DNA的存在使得PSEN1啟動子片段可能更容易響應(yīng)環(huán)境觸發(fā)而發(fā)生變化。女性中的PSEN1表達(dá)高于男性，并且與較低的甲基化水平有關(guān)。

許多研究人員發(fā)現(xiàn)，非CpG甲基化發(fā)生在基因和非基因位點(diǎn)，而不僅僅是以前認(rèn)為的胚胎或干細(xì)胞。這不依賴于細(xì)胞復(fù)制，因此可以在未活躍增殖的大腦神經(jīng)元中發(fā)生。

研究人員安德里亞·富索(Andrea Fuso)說：“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了該疾病的一種早期跡象，即先前被忽視的DNA修飾或表觀遺傳標(biāo)記，甚至可以為開發(fā)新療法和早期診斷提供起點(diǎn)。”