EPFL科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出一種計(jì)算方法，可以建模和設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)變構(gòu)，從而可以進(jìn)行準(zhǔn)確，合理的工程設(shè)計(jì)，甚至可以重新利用細(xì)胞受體。該方法可以成為藥物開發(fā)的重要工具。

變構(gòu)被稱為“生命的第二秘密”，是生物學(xué)最基本的過程之一，并且一直是生命科學(xué)各個(gè)領(lǐng)域(從基礎(chǔ)生物學(xué)到藥物開發(fā))的科學(xué)家的主要關(guān)注點(diǎn)。

但是什么是變構(gòu)呢?在細(xì)胞內(nèi)不斷進(jìn)行調(diào)節(jié)的過程中，變構(gòu)作用是蛋白質(zhì)和其他生物分子間接調(diào)節(jié)其他生物分子(如受體)活性的過程。

這里的關(guān)鍵是“間接”。通常，蛋白質(zhì)和其他配體會(huì)在稱為“ 活性位點(diǎn) ” 的主要區(qū)域上結(jié)合其靶分子，例如受體或酶。一旦結(jié)合，配體就會(huì)觸發(fā)生物化學(xué)的多米諾骨牌，從而產(chǎn)生特定的效果。

但是在變構(gòu)中，配體結(jié)合了除活性位點(diǎn)以外的其他酶或受體，并產(chǎn)生不同的作用。例如，變構(gòu)結(jié)合可以降低或什至完全停止受體的活性。對(duì)于藥物開發(fā)等領(lǐng)域，此處的優(yōu)勢(shì)在于，變構(gòu)配體不必競(jìng)爭(zhēng)活性位點(diǎn)，而是通過“側(cè)門”發(fā)揮其作用。

現(xiàn)在，EPFL生物工程研究所的帕特里克·巴特(Patrick Barth)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開發(fā)出一種預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)變構(gòu)功能的計(jì)算方法。發(fā)表在《自然化學(xué)生物學(xué)》上的科學(xué)家們證明，他們的方法可用于可預(yù)測(cè)地設(shè)計(jì)信號(hào)功能，使其進(jìn)入屬于G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)大家族的受體。

科學(xué)家們從分子動(dòng)力學(xué)模擬開始，這是一種計(jì)算機(jī)技術(shù)，可以模擬原子和分子的物理運(yùn)動(dòng)。他們使用此模型對(duì)GPCR進(jìn)行建模，從而能夠識(shí)別多巴胺受體上的變構(gòu)位點(diǎn)，該多巴胺受體是神經(jīng)系統(tǒng)中的GPCR，其由神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺激活。多巴胺與運(yùn)動(dòng)控制，動(dòng)機(jī)，喚醒，增強(qiáng)，獎(jiǎng)勵(lì)，哺乳，性滿足和惡心等功能有關(guān)。

然后，他們應(yīng)用了實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的一種新方法，該方法可以快速進(jìn)化出具有特定動(dòng)態(tài)和變構(gòu)性質(zhì)的硅蛋白序列。這使科學(xué)家能夠設(shè)計(jì)GPCR的變構(gòu)變體：受體的結(jié)構(gòu)在配體可以變構(gòu)結(jié)合的位置上具有很小的差異。

這些位置稱為“微動(dòng)開關(guān)”，可以改變受體的整體行為。Barth說：“我們能夠在這些位點(diǎn)設(shè)計(jì)新型的氨基酸微開關(guān)，從而可以重新編程特定的變構(gòu)信號(hào)特性。”

研究人員產(chǎn)生了不少于36種多巴胺受體D2變體，該變體調(diào)節(jié)人類的認(rèn)知靈活性，并且是大多數(shù)抗精神病藥物的主要靶標(biāo)。在一種情況下，科學(xué)家們能夠?qū)2受體完全重新用于5-羥色胺生物傳感器，從根本上使其對(duì)全新的神經(jīng)遞質(zhì)敏感。

結(jié)合5-羥色胺后，重新設(shè)計(jì)的受體顯示出有效的信號(hào)反應(yīng)，與科學(xué)家使用他們的計(jì)算方法做出的預(yù)測(cè)相符。這種準(zhǔn)確性不僅限于一種變體。研究人員能夠預(yù)測(cè)一百多個(gè)已知突變對(duì)幾種GPCR信號(hào)傳導(dǎo)活性的影響。

最后，重要的是要注意，新方法提供了化學(xué)家和生物工程師所謂的“ 合理設(shè)計(jì) ”：一種使用計(jì)算機(jī)建模來預(yù)測(cè)新分子的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)將如何影響其行為的策略。

Barth說：“到目前為止，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)主要集中在工程穩(wěn)定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和缺乏動(dòng)力學(xué)的相互作用上。” “我們的工作證明了第一種能夠預(yù)測(cè)和合理設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)變構(gòu)動(dòng)態(tài)功能的計(jì)算方法的開發(fā)和驗(yàn)證;它為設(shè)計(jì)具有精確功能的信號(hào)受體進(jìn)行細(xì)胞工程方法和預(yù)測(cè)遺傳變異對(duì)蛋白質(zhì)的影響奠定了基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)功能可用于個(gè)性化醫(yī)學(xué)，以及從頭開始設(shè)計(jì)新的變構(gòu)蛋白和更好的藥物。”