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      恢復蛋白質穩(wěn)態(tài)可改善唐氏綜合癥模型中的記憶障礙
      
			
      
				2019-11-16 09:06:52
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      唐氏綜合癥是智力障礙的最常見遺傳原因，目前尚無有效的治療方法。記憶缺陷是這種情況的標志，今天發(fā)表在《科學》雜志上的一項研究報告稱，保守應激途徑中的缺陷被稱為“綜合應激反應”(ISR)，可以解釋唐氏綜合癥小鼠模型的認知缺陷。
      

      恢復蛋白質穩(wěn)態(tài)可改善唐氏綜合癥模型中的記憶障礙
      

      作者發(fā)現(xiàn)，ISR在小鼠模型的大腦中被激活，該模型概括了人類綜合癥的認知缺陷，并且還在患者的死后人類大腦樣本中被激活。更重要的是，通過遺傳或藥理學方法抑制ISR，可以逆轉小鼠的記憶缺陷。這些發(fā)現(xiàn)支持進行未來的研究，以探索調節(jié)ISR可能有助于治療唐氏綜合癥和該網(wǎng)絡中斷而導致的其他疾病的可能性。
      

      “目前的研究中，我們研究了蛋白質穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡在唐氏綜合癥中的作用，”貝勒醫(yī)學院的神經(jīng)科學教授和庫倫基金會特聘主席莫羅·科斯塔-馬蒂奧利博士說。“蛋白質穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡的下降與衰老到神經(jīng)退行性疾病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關，但人們對它在唐氏綜合癥中的作用知之甚少。”
      

      研究人員首先發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合癥小鼠的大腦和從患有該綜合癥的人體內分離出來的人類細胞中的蛋白質合成速率降低了。他們還發(fā)現(xiàn)，ISR(一個通過調節(jié)蛋白質合成來調節(jié)蛋白質穩(wěn)態(tài)的進化網(wǎng)絡)的激活可以解釋與唐氏綜合癥相關的蛋白質合成缺陷。
      

      受這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)的激勵，Costa-Mattioli和他的同事研究了ISR的激活是否介導了唐氏綜合癥小鼠的長期記憶缺陷。為了回答這個問題，他們使用了四種獨立的遺傳和藥理學方法來糾正唐氏綜合癥小鼠模型中的ISR。
      

      “唐氏綜合癥小鼠表現(xiàn)出長期記憶的問題，”第一作者，神經(jīng)科學助理教授，哥斯達黎加-馬蒂奧利小組的高級研究員朱平軍博士說。“在一組實驗中，我們對唐氏綜合癥和對照小鼠進行了一項新的任務訓練。唐氏綜合癥小鼠的學習能力不及對照小鼠。但是，當我們通過遺傳或藥理學抑制ISR時，這些動物幾乎可以學習以及對照小鼠。”
      

      研究人員還測量了唐氏綜合癥小鼠中突觸連接的強度，發(fā)現(xiàn)這種連接不如對照組小鼠牢固。但是抑制唐氏綜合癥小鼠的ISR能夠逆轉突觸功能的缺陷。
      

      在細胞水平上，突觸可塑性(形成神經(jīng)連接的能力)被認為是可以解釋記憶形成方式的主要機制，因此這些發(fā)現(xiàn)支持了研究人員的假設，即ISR網(wǎng)絡的激活介導了相關的記憶缺陷唐氏綜合癥。
      

      “在過去的十年中，我們和其他人已經(jīng)證明，ISR是正常的長期記憶形成的分子開關。在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)在唐氏綜合癥中該開關是關閉的。更重要的是，這些老鼠逆轉了他們的記憶力不足，” Costa-Mattioli說。“這些令人鼓舞的結果表明，調整ISR可能會成為緩解廣泛的認知障礙并破壞蛋白質穩(wěn)態(tài)的有前途的途徑。”
      
			

			
        
      
			
      
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