噬菌體(噬菌體)是專(zhuān)門(mén)破壞細(xì)菌的病毒。在20世紀(jì)初期，研究人員嘗試使用噬菌體作為治療細(xì)菌感染的潛在方法。但是隨后出現(xiàn)了抗生素，噬菌體失寵了。然而，隨著抗生素耐藥性感染的增加，研究人員對(duì)噬菌體治療重新產(chǎn)生了興趣。在有限的情況下，用盡所有其他替代方法后，具有實(shí)驗(yàn)性噬菌體療法已成功地治療了威脅生命的耐多藥細(xì)菌感染的患者。

加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員及其合作伙伴現(xiàn)在首次成功地在小鼠中應(yīng)用了噬菌體療法，以治療一種不被認(rèn)為是經(jīng)典細(xì)菌感染的疾?。壕凭愿尾　?/p>

該研究于2019年11月13日在《自然》雜志上發(fā)表。

醫(yī)學(xué)和胃腸病學(xué)教授，醫(yī)學(xué)博士Bernd Schnabl說(shuō)：“我們不僅將特定的細(xì)菌毒素與酒精性肝病患者的臨床結(jié)局惡化聯(lián)系在一起，我們還找到了一種通過(guò)精確編輯腸道菌群和噬菌體來(lái)打破這種聯(lián)系的方法。”加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的圣地亞哥消化系統(tǒng)疾病研究中心主任。

高達(dá)75%的嚴(yán)重酒精性肝炎(最嚴(yán)重的酒精相關(guān)肝病)在診斷后90天內(nèi)死亡。該病最常用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，但效果不佳。早期肝移植是唯一的治療方法，但僅在部分醫(yī)療中心提供給少數(shù)患者。實(shí)際上，根據(jù)美國(guó)肝臟基金會(huì)的統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)，出于各種原因，每年只有大約8,000例肝臟移植手術(shù)，等待名單的人數(shù)約為14,000人。

酒精本身可以直接損害肝細(xì)胞。但是伯恩德和他的研究小組以前發(fā)現(xiàn)酒精對(duì)肝臟也有第二個(gè)原因：它減少了天然腸道抗生素，使小鼠更容易在肝臟中細(xì)菌繁殖，并加劇了酒精引起的肝病。

在當(dāng)前的研究中，Bernd的團(tuán)隊(duì)(包括世界各地的許多合作者)解決了兩個(gè)主要問(wèn)題：腸道細(xì)菌如何導(dǎo)致肝損傷?噬菌體可用于減少細(xì)菌，從而減輕酒精性肝病嗎?

研究人員發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞受到溶菌素的傷害，溶菌素是糞腸球菌分泌的一種毒素，腸球菌是一種在健康的人類(lèi)腸道中通常很少見(jiàn)的細(xì)菌。他們還發(fā)現(xiàn)，患有酒精性肝炎的人的膽汁中比健康人的腸溶菌素大腸桿菌含量更高。更糞腸球菌目前，比較嚴(yán)重的肝臟疾病。對(duì)于酒精性肝病患者，其糞便細(xì)菌中超過(guò)百分之五是腸球菌，而在健康人或酒精濫用癥患者中幾乎沒(méi)有。大約80%的酒精性肝炎患者的糞便中存在糞腸球菌，而30%的溶血素呈陽(yáng)性。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，酒精性肝炎的細(xì)胞溶素陽(yáng)性患者中有近90%在入院180天內(nèi)死亡，而細(xì)胞溶素陰性患者中約有4%。

Schnabl說(shuō)：“基于這一發(fā)現(xiàn)，我們認(rèn)為在酒精性肝炎患者的糞便中檢測(cè)到細(xì)胞溶素基因可能是肝臟疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)的很好的生物標(biāo)志物。” “有一天，我們也許能夠根據(jù)他們的細(xì)胞溶素狀態(tài)選擇適合其治療的患者。”

接下來(lái)，研究小組將糞便從患有酒精性肝炎的溶細(xì)胞素陽(yáng)性和溶細(xì)胞素陰性的人轉(zhuǎn)移到小鼠身上。具有溶細(xì)胞素陽(yáng)性的人源化腸道微生物組的小鼠發(fā)展為更嚴(yán)重的酒精誘導(dǎo)的肝病，并且存活率低于沒(méi)有溶細(xì)胞素的小鼠。

為了研究噬菌體治療的潛力，研究人員從污水中分離了四種不同的噬菌體，這些噬菌體專(zhuān)門(mén)針對(duì)產(chǎn)生溶細(xì)胞素的糞腸球菌。當(dāng)他們用靶向噬菌體對(duì)小鼠進(jìn)行治療時(shí)，細(xì)菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他細(xì)菌或非細(xì)胞溶解性糞腸球菌的對(duì)照噬菌體沒(méi)有作用。

“這種噬菌體療法迄今僅在小鼠中進(jìn)行了試驗(yàn)，將需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)以檢驗(yàn)這種方法的安全性，并驗(yàn)證我們?cè)诰凭愿窝谆颊咧械陌l(fā)現(xiàn)，” Schnabl說(shuō)。

加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院在過(guò)去幾年中一直處于噬菌體療法發(fā)展的最前沿。2016年3月，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)教授湯姆·帕特森(Tom Patterson)成為美國(guó)第一位成功通過(guò)靜脈內(nèi)噬菌體療法治療多藥耐藥細(xì)菌感染的知名人士，并獲得了美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)的緊急批準(zhǔn)。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)。

自那時(shí)以來(lái)，加州大學(xué)圣地亞哥分校健康中心的另外7名患者已接受噬菌體治療。在所有情況下，噬菌體治療均被視為實(shí)驗(yàn)性操作，需要FDA緊急批準(zhǔn)。為了進(jìn)一步推進(jìn)這項(xiàng)工作，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院于2018年6月成立了北美首個(gè)此類(lèi)噬菌體應(yīng)用和治療創(chuàng)新中心(IPATH)。Schnabl和研究的合著者，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的臨床分子微生物實(shí)驗(yàn)室主任，微生物實(shí)驗(yàn)室副主任David Pride博士，醫(yī)學(xué)博士，以及德克薩斯A&M的Ry Young博士大學(xué)，是IPATH的成員。