糖尿病藥物有助于修復(fù)“月亮兒童”細(xì)胞中受紫外線損傷的DNA

嚴(yán)重和使人衰弱的遺傳性疾病Xeroderma pigmentosum阻礙細(xì)胞修復(fù)紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷。來自CeMM的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種批準(zhǔn)用于糖尿病治療的藥物，以減輕基因缺陷對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)的影響，從而發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的DNA修復(fù)機(jī)制。該研究發(fā)表在Molecular Cell上。

當(dāng)修復(fù)機(jī)制失效時(shí)，紫外線輻射對(duì)DNA分子的破壞力只有完全可見：患有罕見遺傳性疾病的患者Xeroderma pigmentosum - 也稱為“月亮兒童” - 在暴露于少量陽光下會(huì)發(fā)生炎癥，粗糙表面生長(zhǎng)和最終皮膚癌通常發(fā)生在早期。嚴(yán)重的病癥是由核苷酸切除修復(fù)(NER)途徑的基因突變引起的- 這是唯一已知的機(jī)制，它處理人體細(xì)胞中紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷。盡管首先描述在1874年，迄今為止的Xeroderma pigmentosum缺乏任何治療方法。

由奧地利科學(xué)院CeMM分子醫(yī)學(xué)研究中心的首席研究員Joanna Loizou領(lǐng)導(dǎo)，以及來自維也納醫(yī)科大學(xué)和IRB巴塞羅那的合作者，CeMM的科學(xué)家們?cè)谒麄冏罱某霭嫖镏邪l(fā)現(xiàn)了FDA - 批準(zhǔn)的糖尿病藥物乙酰己酰胺顯著改善體外NER缺陷細(xì)胞對(duì)紫外線輻射的恢復(fù)能力。在此之上，發(fā)表在Molecular Cell上的研究確定了負(fù)責(zé)任的分子作用模式 - 一種迄今未知的，非獨(dú)立的NER修復(fù)機(jī)制，用于紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷。該研究尚未測(cè)試乙酰己酰胺在Xeroderma pigmentosum患者中的使用。

對(duì)于他們的研究，Loizou團(tuán)隊(duì)的科學(xué)家開發(fā)了一種特殊的化學(xué)篩選方法，用于使Xeroderma pigmentosum-disease細(xì)胞更好地存活紫外線治療的化合物。使用CLOUD(獨(dú)特藥物的Cemm庫)，這種方法導(dǎo)致了乙酰己酰胺的鑒定：通過用糖尿病藥物治療色皮病 - 色素沉著病細(xì)胞，這些細(xì)胞現(xiàn)在可以更有效地修復(fù)紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷。隨后的大量實(shí)驗(yàn)最終導(dǎo)致了潛在的分子機(jī)制的闡明：乙酰己酰胺導(dǎo)致DNA修復(fù)酶MUTYH的降解，引發(fā)了迄今未知的NER非依賴性機(jī)制，用于去除紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷。

該研究的第一作者Abdelghani Mazouzi強(qiáng)調(diào)說：“MUTYH以前沒有涉及去除紫外線引起的病變。”“然而，我們的數(shù)據(jù)共同表明，抗糖尿病藥物乙酰己酰胺可以減輕NER缺陷細(xì)胞的敏感性，并通過降低MUTYH來增強(qiáng)紫外線病變的修復(fù)。”“失去MUTYH可使Xeroderma pigmentosum-disease細(xì)胞更加熟練地處理紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷”Joanna Loizou總結(jié)道。“這些發(fā)現(xiàn)不僅對(duì)DNA修復(fù)的基本分子理解有重要貢獻(xiàn)，而且還可以為這種嚴(yán)重和使人衰弱的疾病采用新的治療方法鋪平道路，因?yàn)檫@種疾病沒有治療方法。”。

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