抗癌CAR-T細胞在減少疲勞時更有效

嵌合抗原受體(CAR)-T細胞療法已經顯示出對抗血癌的前景，但已證明對抗實體瘤的效果要差得多。這部分是因為細胞進入稱為T細胞衰竭的狀態(tài)，這使得治療無效。拉霍亞免疫學研究所(LJI)的科學家們的研究現在表明，工程上缺乏三個轉錄因子家族的CAR-T細胞不能發(fā)展T細胞衰竭，因此更能對抗癌癥。最初的體內研究表明，使用Nr4a轉錄因子缺陷的CAR-T細胞治療的荷瘤小鼠比使用未經修飾的CAR-T細胞治療的動物產生更小的腫瘤并且壽命更長。

研究人員承認，在將此類治療轉化為臨床之前，還有很長的路要走。盡管如此，研究負責人Anjana Rao博士實驗室的研究生Joyce Chen認為，這些早期結果可以幫助科學家們找到正確的方向來制定繞過T細胞衰竭問題的方法。“我們的實驗和診所之間有很多步驟，但我們發(fā)現的每一點新信息都會增加我們的知識基礎，并可能有助于改善癌癥免疫治療，”陳說，他是該團隊在“ 自然”雜志上發(fā)表的論文的第一作者。標題為“ NR4A轉錄因子限制實體瘤中CAR-T細胞功能 ”。

靶向人CD19(hCD19)的CAR-T細胞已經有效對抗B細胞癌，但是當針對實體瘤進行測試時，CAR-T細胞療法的效果較差，部分原因是T細胞耗竭。作者解釋說，當細胞進入由慢性抗原刺激引發(fā)的過度反應遲鈍或功能失調狀態(tài)時，就會發(fā)生這種情況。T細胞衰竭的特征在于抑制劑受體的上調和效應功能的喪失。

Rao實驗室以前的研究，是LJI信號傳導和基因表達分部的教授，他發(fā)現轉錄因子的NFAT家族在腫瘤浸潤性T細胞中轉換Nr4a蛋白。2017年，Rao實驗室與LJI研究員Patrick Hogan博士合作進行的研究發(fā)現，NFAT和Nr4a蛋白在黑色素瘤小鼠模型中導致抗癌T細胞衰竭。

Rao實驗室以前的工作分別證明了面臨慢性病毒感染的T細胞中Nr4a轉錄因子水平升高。這項工作表明，與長期暴露于癌癥抗原的T細胞類似，經常暴露于病毒抗原并受其刺激的T細胞也會出現衰竭，并變得無效。

研究人員的最新研究現已基于這些發(fā)現。他們設計了人CD19靶向抗癌CAR-T細胞缺乏三個Nr4a轉錄因子分子。然后他們將修飾的CAR-T細胞轉移到攜帶表達人CD19的腫瘤的實驗小鼠中。將治療效果與使用其中保留Nr4a轉錄因子的CAR-T細胞的治療進行比較。

研究小組發(fā)現，接受Nr4a缺失的CAR-T細胞的大多數小鼠存活，并且在90天研究期間腫瘤縮小。相反，幾乎所有接受保留其Nr4a轉錄因子的CAR-T細胞的小鼠在第35天因其腫瘤而死亡。“我們已經證明NFAT-NR4A軸控制多種抑制性受體的表達，并且用缺乏所有三種NR4A轉錄因子的CAR-T細胞治療荷瘤小鼠導致腫瘤消退和延長存活率，”作者報道。“我們發(fā)現NR4A轉錄因子在T細胞低反應性的細胞內在程序中具有重要作用，并指出NR4A抑制作為癌癥免疫治療的有希望的策略。”

“看到我們可以識別和證明在T細胞衰竭中具有強大作用的轉錄因子的功能，這真是令人鼓舞，”Chen評論道。

有趣的是，敲除CAR-T細胞中的Nr4a轉錄因子也阻斷了抑制劑受體TIM3和PD-1，PD-1本身也是抗癌免疫療法的靶標。“由于NR4A缺乏導致PD-1和TIM3的下調，NR4A缺乏的作用在功能上類似于PD-1阻斷的作用，但NR4A缺乏影響比單獨的PD-1阻斷更廣泛的調節(jié)元件，”他們表示。這是特別相關的，因為雖然免疫細胞療法確實為治療癌癥提供了“相當大的希望”，但是阻斷單個靶標的抗體如PD-1和CTLA4的使用很少導致完全治愈。作為替代方案，該團隊建議，

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