新型宿主抗病毒因子 抑制編程-1核糖體移碼
病毒的基因組大小通常相對較小。為了增加基因組的信息內(nèi)容,許多病毒采用稱為程序化核糖體移碼的翻譯記錄機制。翻譯核糖體在-1PRF信號處暫停。雖然大多數(shù)核糖體在原始閱讀框架中移動,但是一小部分在一個新框架中滑回一個核苷酸,導(dǎo)致兩個蛋白質(zhì)產(chǎn)物在C-末端不同。HIV-1使用程序化的-1核糖體移碼(-1PRF)來產(chǎn)生Gag和Gag-Pol,它們都是病毒復(fù)制所必需的。
-1PRF機制存在于生活的所有領(lǐng)域。在真核生物中,-1PRF也可能導(dǎo)致過早終止密碼子,這可能導(dǎo)致mRNA的降解。-1PRF機制在基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中起重要作用。然而,-1PRF如何受宿主因子調(diào)節(jié)在很大程度上是未知的。中國科學(xué)院生物物理研究所高廣霞小組在Cell發(fā)表的一項研究中報道了一種名為Shiftless的新型宿主抗病毒因子抑制-1PRF。
GAO的實驗室一直專注于病毒 - 宿主相互作用的分子機制。為了鑒定抑制-1PRF的宿主因子,他們證明I型干擾素可以抑制HIV-1的-1PRF產(chǎn)物Gag-Pol的表達(dá)。通過篩選干擾素刺激基因(ISG)抑制Gag-Pol表達(dá)的能力,他們確定了Shiftless(最初命名為C19orf66)。
Shiftless對來自病毒和細(xì)胞基因的所有測試的-1PRF顯示出相當(dāng)大的抑制活性,表明它是廣譜-1PRF抑制劑。
為了探索Shiftless的機制,研究人員分析了Shiftless與-1PRF RNA的相互作用以及翻譯核糖體,這是-1PRF過程中的兩個關(guān)鍵因素。Shiftless與兩者互動?;谶@一結(jié)果,他們推斷,Shiftless與翻譯核糖體和RNA同時結(jié)合可能使核糖體陷入非生產(chǎn)狀態(tài),從而停滯在RNA上。停滯的核糖體應(yīng)通過質(zhì)量控制機制拯救,導(dǎo)致翻譯過早終止。
使用敏感的報告系統(tǒng),他們檢測到過早的翻譯終止產(chǎn)物,證明了他們的假設(shè)。他們證明過早翻譯終止是由宿主翻譯釋放因子eRF1和eRF3執(zhí)行的。
此外,研究人員提出了Shiftless的工作模型來抑制-1PRF。Shiftless與-1PRF信號RNA和翻譯核糖體相互作用,從而導(dǎo)致核糖體在-1PRF位點停滯。此外,Shiftless招募翻譯釋放因子eRF1-eRF3以拯救停滯的核糖體,導(dǎo)致產(chǎn)生過早翻譯終止(PMT)產(chǎn)物。
由于-1PRF是一種廣泛使用的機制,因此這些結(jié)果具有可能影響許多不同領(lǐng)域的深遠(yuǎn)影響。
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