除了偶爾伴隨跑步的灼痛外，大多數(shù)人都不會太注意在我們胸前喘氣的雙葉風(fēng)琴。

但肺部是工程奇跡的壯舉：超過40種類型的細(xì)胞嵌入精致但柔軟的基質(zhì)中，它們在網(wǎng)球場大小的區(qū)域內(nèi)不斷將氧氣泵入血液。它們精致的樹狀結(jié)構(gòu)優(yōu)化了氣體交換效率;不幸的是，它也使工程健康的替代肺部成為一項幾乎不可能完成的任務(wù)。

科學(xué)家不是從零開始建立肺部，而是采取“替換和更新方法”：他們采取患病肺部，沖洗其病態(tài)，發(fā)炎的細(xì)胞，并用健康的細(xì)胞重新培養(yǎng)空基質(zhì)。

這是一個復(fù)雜的過程 - 然而，在這個過程中，精致的血管分支經(jīng)常被完全摧毀。沒有血液將營養(yǎng)物和分子輸送到新接種的細(xì)胞，移植物就會失敗。

如果，哥倫比亞大學(xué)的Gordana Vunjak-Novakovic博士認(rèn)為，不是從供體肺中移除所有細(xì)胞，我們只是輕輕地清除氣道中的病變細(xì)胞而不接觸血液循環(huán)?

本周，Vunjak-Novakovic的團(tuán)隊發(fā)布了一種生物工程肺部的“全新方法”：制造血管完整的支架。

當(dāng)研究人員將肺部氣道排列的治療性人體細(xì)胞添加回大鼠肺支架時，外來細(xì)胞 - 在這種情況下，上皮細(xì)胞 - 歸巢于正確的位置，附著并繁殖。

研究作者N. Valerio Dorrello博士說，由于肺功能衰竭通常源于患病的上皮細(xì)胞，因此這種新方法可以讓我們通過僅治療受損細(xì)胞來再生肺部。

同時參與該項目的Matthew Bacchetta博士認(rèn)為該方??法是一種“變革性”方式，可以獲得準(zhǔn)備移植的肺部。因為肺部在修復(fù)自己方面非常糟糕，在嚴(yán)重的情況下，唯一真正的選擇是移植。

這是一個很難賣的 -十年后只有20%的患者仍然活著，手術(shù)費(fèi)用昂貴，對供肺的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過供應(yīng)。

這些新的“血管化”肺使我們更接近倒數(shù)第二個目標(biāo)：移植由患者自身細(xì)胞制成的肺，從尸體或甚至靈長類動物或豬接種到供體支架上。

患者的細(xì)胞使支架完全免疫改造，降低免疫排斥的風(fēng)險 - 這是移植失敗的主要原因。

“作為肺移植外科醫(yī)生，我對我們技術(shù)的巨大潛力感到非常興奮，”他說。

第一次呼吸

即使在雄心勃勃的再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，工程功能性肺也不過是一種潮流。

肺是一個真正的叢林：在微觀層面，樹狀氣道含有肺泡，微小的氣泡狀結(jié)構(gòu)，肺部與我們的血液交換氣體。動脈和靜脈都像兩組網(wǎng)袋一樣包裹著肺泡。

至少有六個細(xì)胞的居民串聯(lián)工作以保持肺泡球體膨脹，保護(hù)器官免受感染，并強(qiáng)制其多個分支的結(jié)構(gòu)。

耶魯大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程師Laura Niklason博士解釋說，這種三維復(fù)雜性是我們排除從頭開始增長肺部的可能性的原因。

早在2010年，Niklason就有了一個絕妙的主意：她不是依靠模仿器官復(fù)雜結(jié)構(gòu)的合成模板 - 一個“非常高的順序”，她說 -科學(xué)家可以使用自然界自己的模板，即肺的矩陣，作為跳躍點。

尼克拉森的方法類似于拆除房屋的裸骨 - 承重梁，支柱和螺栓 - 并將其余部分改造成新主人的口味。

作為一個概念驗證，Niklason的團(tuán)隊使用了一種洗滌劑，可以清除大鼠肺部的細(xì)胞和血管。然后，他們將肺基質(zhì)支架浸泡在“生物反應(yīng)器”內(nèi)，模仿胎兒生長的狀況。

當(dāng)團(tuán)隊用一團(tuán)細(xì)胞重新接種支架時，肺部會在四天內(nèi)將血管，肺泡和微小氣道重新放入正確類型的細(xì)胞。

在功能性的最終測試中，Niklason的團(tuán)隊將再生的肺移植回活老鼠體內(nèi)。幾秒鐘后，肺部充氣，在攝入氧氣和血液供應(yīng)時變成鮮紅色。

這只是團(tuán)隊在當(dāng)時寫的第一步。肺部僅在供體體內(nèi)存活了兩個小時，隨后的分析顯示氣道內(nèi)的出血和血凝塊以及再生的毛細(xì)血管。

一個潛在的原因是：血管可能沒有與肺泡形成適當(dāng)?shù)倪B接。雖然仍然允許氣體交換，但最終導(dǎo)致血液滲漏到肺部。

呼吸新鮮空氣

如果新生的血管形成錯誤的交界處，為什么不保留原件呢?

這正是Vunjak-Novakovic團(tuán)隊在Science Advances發(fā)表的新研究中所處理的問題。

該團(tuán)隊采用Niklason的技術(shù)，將一根導(dǎo)管插入新收獲的大鼠肺部的氣道，并通過溫和的清潔劑泵送，該清潔劑僅去除肺部的上皮細(xì)胞 - 內(nèi)層襯里。

相反，血管用類似于佳得樂的電解質(zhì)溶液洗滌。

這組作者說，通過這一小改變，我們?nèi)コ顺^70%的上皮細(xì)胞 - 這些細(xì)胞通常是肺部疾病的根源 - 但維持了血管系統(tǒng)。

就像制圖師繪制新土地一樣，該團(tuán)隊接下來探查了船只的完整性。注射在紫外線下發(fā)光的微小珠子進(jìn)入肺部的主動脈，他們注意到珠子充滿了扭曲的毛細(xì)血管，在較大的血管內(nèi)發(fā)出明亮的光芒。

相比之下，氣道或肺泡內(nèi)沒有明顯的發(fā)光珠子跡象，表明血管完整無泄漏!

隨著手中的支架，該團(tuán)隊接下來用人肺上皮細(xì)胞腌制該結(jié)構(gòu)。作為獎勵，他們還使用來自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)的肺細(xì)胞。iPSC由患者自身的細(xì)胞 - 通常是皮膚細(xì)胞 - 制成，并且可以被誘導(dǎo)成幾乎任何其他具有正確信號混合的細(xì)胞類型。

因為iPSCs保留了人的免疫譜，所以用這些細(xì)胞接種的支架被拒絕的可能性要低得多。

在短短24小時內(nèi)，研究小組檢測到肺支架內(nèi)新種細(xì)胞的跡象。在顯微鏡下，新來者附著在正確的位置，穩(wěn)定并開始快速分裂以重新填充缺失的細(xì)胞。

肺移植物的呼吸功率也有所增加 - 它們可以更充分地恢復(fù)，大約占洗滌劑處理過程中丟失量的50%。

呼吸消失?

該研究在最終測試中停止：將工程肺移植回受體。與老一代支架一樣，新生的肺部也會在重新引入活的呼吸動物時發(fā)展致命的血栓或出血。

更重要的是，該團(tuán)隊在制劑中僅使用溫和的清潔劑來保持肺部的完整性。結(jié)果是部分清除，一些大鼠自身的上皮細(xì)胞仍然完好無損。

作者解釋說，這些受傷的落后者可能會為新的健康細(xì)胞提供重要信息，因此這可能是一個意想不到的好處。無論他們是朋友還是敵人，都必須在未來的研究中進(jìn)行測試。

該技術(shù)在用于人類之前需要做更多的工作，但Vunjak-Novakovic及其同事已經(jīng)對潛在的新治療方案感到興奮。

作者寫道，這項研究提供了概念驗證證據(jù)，表明我們的方法是有效的。我們第一次證明，可以在不接觸血管的情況下清洗患病的肺上皮細(xì)胞。

讓團(tuán)隊興奮的是：雖然在這項研究中使用了新鮮收獲的大鼠肺，理論上該方法可以在不移除肺的情況下使用。

這是“變革性的”：肺部上皮細(xì)胞受損的患者可以用去污劑沖洗以去除病態(tài)細(xì)胞。然后，醫(yī)生可以收獲他們的皮膚細(xì)胞并將其轉(zhuǎn)化為健康的肺細(xì)胞以重新植入肺部。

“每天，我都會看到患有嚴(yán)重肺病的重癥監(jiān)護(hù)兒童依賴機(jī)械通氣支持，”Dorrello說。他說，我們可能正在為這些患者提供一種全新的治療方案，并使他們的肺部再生。