當(dāng)科學(xué)家用捐獻(xiàn)的血液制造未成熟的人類卵細(xì)胞時(shí)，一些人推測(cè)人類繁殖正處于大規(guī)模破壞的邊緣。

未來(lái)是現(xiàn)在。

上周，來(lái)自中國(guó)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)徹底改革了自然繁殖，利用基因工程制造了第一次從同性父母那里出生的老鼠。來(lái)自兩個(gè)媽媽的嬰兒與通過(guò)古老手段產(chǎn)生的小鼠幼崽無(wú)法區(qū)分：他們不僅健康，而且繼續(xù)生下自己的小鼠幼崽。

出生于兩個(gè)父親的DNA的人 - 在代孕人的幫助下 - 通過(guò)出生幸存下來(lái)但只活了幾天，這突顯出新技術(shù)仍處于起步階段的事實(shí)。

除了精通技術(shù)之旅外，該研究還指出了允許胚胎正常發(fā)育的至關(guān)重要的遺傳因素。這就像破解生物Enigma繁殖代碼 - 一套遺傳指令，允許胚胎生存，無(wú)論它是如何制作的。

“這向我們展示了什么是可能的，”資深作者，中國(guó)科學(xué)院的李偉博士說(shuō)。該團(tuán)隊(duì)在Cell Stem Cell中描述了他們的結(jié)果。

印記困境

雞蛋和雞蛋(或精子和精子)如何產(chǎn)生后代?

如果你將DNA視為計(jì)算機(jī)代碼，那么這項(xiàng)壯舉似乎就不那么令人生畏了：當(dāng)卵子和精子相遇時(shí)，它們的生物代碼(DNA)以一種產(chǎn)生健康胚胎的方式混合。“蛋”和“精子”并不是那么神秘，如果它們被簡(jiǎn)單地認(rèn)為是必需的DNA代碼的載體 - 每組23個(gè)染色體都是準(zhǔn)確的，從而允許寶寶有正常的46。

但是有一個(gè)問(wèn)題：哺乳動(dòng)物需要媽媽和爸爸的DNA代碼來(lái)制造嬰兒，而動(dòng)物王國(guó)的其他部分 - 雙髻鯊，科莫多巨蜥和其他爬行動(dòng)物，魚類和兩棲動(dòng)物 - 在沒(méi)有伴侶的情況下產(chǎn)生后代。

為什么?

自20世紀(jì)80年代以來(lái)，科學(xué)家一直在摸索著。早期的研究首先表明，這是因?yàn)橐环N叫做“印記”的生物現(xiàn)象。

理論如下：當(dāng)卵子和精子相遇時(shí)，來(lái)自每個(gè)父母的DNA相遇并立即對(duì)接頭部。例如，媽媽的DNA可能會(huì)導(dǎo)致較小的嬰兒減輕分娩過(guò)程，而爸爸的DNA需要大而強(qiáng)壯的嬰兒，一旦出生就能更好地生存。

大自然對(duì)兩個(gè)戰(zhàn)斗方的解決方案是妥協(xié)：媽媽DNA的一些區(qū)域被關(guān)閉，讓父親的遺傳貢獻(xiàn)在胚胎中活躍，而活躍DNA的其他部分只來(lái)自媽媽。這個(gè)過(guò)程被稱為“印記”，發(fā)生在大約100個(gè)關(guān)鍵基因中，其中許多基因?qū)ε咛サ拇婊詈蜕L(zhǎng)至關(guān)重要。

在某種程度上，胚胎具有關(guān)于哪個(gè)父母的基因被打開(kāi)的最終發(fā)言權(quán) - 被關(guān)閉的那些被標(biāo)記為化學(xué)“沉默者”，其確保一個(gè)父母的DNA貢獻(xiàn)保持沉默，并且后代僅具有一個(gè)活性拷貝基因一次。

這是同性父母的問(wèn)題：大多數(shù)基因僅在一個(gè)父母中被標(biāo)記為沉默，而另一個(gè)基因沒(méi)有標(biāo)記。將單一胚胎中的同一組標(biāo)記(或未標(biāo)記)基因組合在一起 - 就像在混合來(lái)自同性父母的DNA中發(fā)生的情況一樣 - 導(dǎo)致導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)育缺陷。

刪除標(biāo)簽

如果標(biāo)簽是問(wèn)題，為什么不擦除它們?

在這項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)首先將注意力轉(zhuǎn)向兩個(gè)媽媽的可能性。他們將胚胎干細(xì)胞澆注成化學(xué)溶液，“欺騙”細(xì)胞，認(rèn)為它們受精，從而開(kāi)始潛水。這些細(xì)胞最終變成了一種叫做“單倍體細(xì)胞”的突變物種，因?yàn)樗鼈冎缓姓?shù)量的染色體的一半(23)，就像來(lái)自單親的卵子一樣。

接下來(lái)刪除標(biāo)簽。在一個(gè)反復(fù)試驗(yàn)的過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)逐漸追捕DNA中控制印記的三個(gè)基本區(qū)域而不傷害胚胎。然后，使用CRISPR-Cas9，該團(tuán)隊(duì)刪除了那些關(guān)鍵的DNA片段。

刪除的區(qū)域包含印記化學(xué)標(biāo)簽，因此擦除它們基本上使奇怪的細(xì)胞更“男性”，至少在印記模式方面。

然后將遺傳工程細(xì)胞(假精子)注射到不同雌性小鼠的未受精卵細(xì)胞中。遺傳物質(zhì)在正常繁殖期間結(jié)合，并且胚胎被植入第三代孕媽媽的子宮中。

這個(gè)Frankenstein-ish過(guò)程令人難以置信地產(chǎn)生了來(lái)自兩個(gè)媽媽制造的210個(gè)胚胎的29只活老鼠。這個(gè)隊(duì)列中的七個(gè)繼續(xù)擁有自己的小老鼠(以通常的方式)。

當(dāng)從兩只雄性小鼠開(kāi)始時(shí)，該團(tuán)隊(duì)面臨更多障礙。第一步幾乎完全相同：制作單倍體細(xì)胞，只含有一半的常見(jiàn)染色體，類似于精子。

這一次，團(tuán)隊(duì)不得不追捕控制印記的DNA中的七個(gè)區(qū)域，并且精心刪除每一個(gè)區(qū)域 - 所有這一切都沒(méi)有搞砸其他對(duì)胚胎發(fā)育至關(guān)重要的區(qū)域。

還有更多：然后研究小組從一只雌性小鼠身上取出一個(gè)卵細(xì)胞并吸出它的核，這是大多數(shù)雌性供體DNA的“家”。因此，雞蛋成為一個(gè)空容器，含有適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)物質(zhì)，有助于胚胎生長(zhǎng)。

然后研究小組將這些經(jīng)過(guò)修飾的“精子”細(xì)胞 - 以及來(lái)自另一位父親的精子細(xì)胞 - 注入空卵中，重建了46對(duì)染色體。

即使這還不夠。該團(tuán)隊(duì)很快意識(shí)到他們需要來(lái)自胎盤的組織來(lái)滋養(yǎng)這些奇怪的胚胎。接下來(lái)，他們從另一個(gè)不存活的小鼠胚胎中取出胎盤形成材料，并用它來(lái)拼湊一個(gè)最終植入代孕母親的人造胚胎。

然而，盡管他們付出了最大的努力，但這個(gè)程序只占了2%的時(shí)間 - 甚至那些試管小鼠幼崽在出生后不久就死了。

研究作者鮑陽(yáng)洋博士說(shuō)：“后代的快速死亡表明，在雙胎小鼠的生產(chǎn)過(guò)程中仍然存在一些未知的繁殖/發(fā)育障礙。”

“兩只雄性的成功繁殖是非常罕見(jiàn)的，只能在實(shí)驗(yàn)條件下的特定魚類中發(fā)現(xiàn)，”他補(bǔ)充道，并指出可能存在“比雙母鼠更多的障礙”。

交叉的障礙

盡管該研究?jī)H成功地從同性父母那里產(chǎn)生了一些小鼠，但它仍然穿過(guò)了先前認(rèn)為不可滲透的生物屏障。

這是一種“生產(chǎn)同性哺乳動(dòng)物后代的新方法”，周說(shuō)，暗指以前曾試圖達(dá)到同樣目的的研究。

他說(shuō)，以前嘗試從兩個(gè)媽媽那里制作嬰兒會(huì)導(dǎo)致老鼠出現(xiàn)一系列健康問(wèn)題。對(duì)雙父母的其他嘗試需要產(chǎn)生一個(gè)中間母親，因?yàn)橐粋€(gè)父親被賦予了形成卵子的能力 - 一個(gè)很酷的科學(xué)勝利，但是一個(gè)使人類不育的過(guò)程。

這項(xiàng)研究推動(dòng)了生殖科學(xué)的前沿，有朝一日可能具有臨床意義。

這里的關(guān)鍵是“一天”：程序的成功率太低，甚至不考慮在人類中使用它。“我認(rèn)為這幾乎不可能用于臨床應(yīng)用，”以色列魏茨曼科學(xué)研究所的Jacob Hanna博士說(shuō)，他沒(méi)有參與這項(xiàng)研究。

任何與后代健康有關(guān)的技術(shù)都達(dá)到了令人難以置信的高標(biāo)準(zhǔn)，并且有充分的理由。甚至在這項(xiàng)研究中出生的“健康”老鼠幼崽也可能有潛在的問(wèn)題，直到生命后期才會(huì)出現(xiàn)，或者只會(huì)出現(xiàn)在認(rèn)知上先進(jìn)的測(cè)試中 - 這些問(wèn)題可以傳遞給他們的后代。

哈佛醫(yī)學(xué)院的張毅博士說(shuō)，從老鼠到人類將會(huì)“至少困難10倍”。

然而，盡管存在這些挑戰(zhàn)，但有一件事是清楚的：人類生殖的卵子 - 精子范式正在崩潰?，F(xiàn)在只是時(shí)間的問(wèn)題，而不是如果。