基因組測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展已經(jīng)降低了遺傳分析的成本，以至于基因組規(guī)模測(cè)序可能在兒科護(hù)理中具有廣泛的可用性似乎是合理的?；蚪M測(cè)序?yàn)楸憩F(xiàn)出單基因疾病癥狀的患者提供了強(qiáng)大的診斷方式，并且有機(jī)會(huì)在發(fā)病前檢測(cè)健康狀況。然而，在將這種技術(shù)廣泛應(yīng)用于兒科實(shí)踐之前，應(yīng)解決許多技術(shù)，臨床，倫理和社會(huì)挑戰(zhàn)。本文概述了基因組醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生聯(lián)盟中的新生兒測(cè)序，該聯(lián)合會(huì)正在研究新生兒基因組規(guī)模測(cè)序在診斷和篩查中的應(yīng)用。

通用新生兒篩查(NBS)是一項(xiàng)非常成功的公共衛(wèi)生計(jì)劃，通過早期診斷和管理包括罕見的先天性新陳代謝錯(cuò)誤在內(nèi)的疾病來預(yù)防發(fā)病率和死亡率。1苯丙酮尿癥等癥狀在出生時(shí)臨床上并不明顯，但如果不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不可逆轉(zhuǎn)的傷害或死亡。2國家統(tǒng)計(jì)局通過及時(shí)的治療干預(yù)，挽救了無數(shù)人的生命并極大地改善了兒童的生活質(zhì)量，并且使用串聯(lián)質(zhì)譜(MS / MS)等技術(shù)進(jìn)步在國家統(tǒng)計(jì)局的擴(kuò)展中發(fā)揮了重要作用。3，4

分析基因組中的許多或所有基因的能力同時(shí)為基因組醫(yī)學(xué)提供了新的機(jī)會(huì)。疾病基因發(fā)現(xiàn)的基因組規(guī)模測(cè)序的能力是有據(jù)可查的，5和它被越來越多地應(yīng)用為疑似單基因病的兒童的診斷測(cè)試。6，7的基因組測(cè)序的有形潛在更廣泛地在醫(yī)學(xué)中，作為“個(gè)性化”或“精確”醫(yī)學(xué)的一部分8 沃爾特·吉爾伯特(Walter Gilbert)在1990年預(yù)示了這一點(diǎn)，他從DNA測(cè)序的指數(shù)增長中推斷出所有新生兒的基因組將在2030年或2040年進(jìn)行測(cè)序?；蚪M測(cè)序有朝一日成為新生兒標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分的想法被延續(xù)到今天對(duì)話：

隨著我們更多地了解遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的有效干預(yù)措施，并認(rèn)識(shí)到生命早期的干預(yù)措施提供了顯著的優(yōu)勢(shì)，在出生時(shí)確定這些信息將變得越來越有吸引力。-FS柯林斯，生命的語言：DNA和個(gè)性化醫(yī)學(xué)的革命。紐約：Harper Perennial(2010)

這些預(yù)測(cè)提出了一些重要問題：基因組測(cè)序是否可以成為每個(gè)州執(zhí)行的通用標(biāo)準(zhǔn)NBS的一部分，取代傳統(tǒng)的生物化學(xué)測(cè)試，還是可以作為可選的補(bǔ)充劑提供?如何支付排序，以及如何獲得父母的知情同意?新生兒基因組測(cè)序?qū)和】涤惺裁从绊?它對(duì)諸如保護(hù)自治者不知道的權(quán)利等問題有何影響?

在診斷設(shè)置中，基因組規(guī)模測(cè)序的目標(biāo)是識(shí)別為患者癥狀提供分子病因的遺傳變異。所有其他變體被認(rèn)為是偶然發(fā)現(xiàn)(或通過故意分析發(fā)現(xiàn)的次要發(fā)現(xiàn))。9這些額外的發(fā)現(xiàn)在預(yù)測(cè)能力和臨床可行性方面差異很大。不足為奇的是，有多少基因組信息應(yīng)在兒科設(shè)置常規(guī)返回，分歧10 - 14，兒童和他們的父母可能表達(dá)獨(dú)特的偏好。15，16因此，臨床實(shí)施的核心挑戰(zhàn)圍繞著職業(yè)責(zé)任和個(gè)人或父母選擇的界限，知情同意的最佳實(shí)踐和確定父母偏好，關(guān)于應(yīng)報(bào)告的發(fā)現(xiàn)類型的標(biāo)準(zhǔn)，基因組信息的長期存儲(chǔ)，以便它可以在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間采取行動(dòng)，以及是否以及如何重新分析和重新解釋基因組數(shù)據(jù)。

基因組測(cè)序在無癥狀新生兒中的應(yīng)用加劇了許多這些挑戰(zhàn)，并暴露了關(guān)于非傷害性，善行性，自主性和保護(hù)每個(gè)孩子開放未來的深層社會(huì)問題。17 - 19此外，在實(shí)施人口層面之前，必須考慮這種篩查的經(jīng)濟(jì)學(xué)。盡管快速基因組測(cè)序所需的技術(shù)特征似乎是可行的，但在可預(yù)見的未來，對(duì)每個(gè)無癥狀人的變異譜的解釋仍將是勞動(dòng)密集型的，并且對(duì)未來疾病的臨床有用預(yù)測(cè)可能難以實(shí)現(xiàn)。認(rèn)識(shí)到這些趨勢(shì)，Eunice Kennedy Shriver國家兒童健康與人類發(fā)展研究所(NICHD)，國家人類基因組研究所和罕見疾病研究辦公室于2010年12月舉辦了一次研討會(huì)，以確定跨國立衛(wèi)生研究院研究議程的要素，以便為可能的應(yīng)用提供信息。新的基因組技術(shù)對(duì)國家統(tǒng)計(jì)局和兒童健康的影響(https://www.nichd.nih.gov/about/meetings/2010-retired/ Documents / Newborn_Research_Agenda.pdf)。一致的發(fā)現(xiàn)是需要一致地檢查與新生兒期測(cè)序相關(guān)的技術(shù)，臨床，社會(huì)和倫理問題。隨后，NICHD和國家人類基因組研究所發(fā)布了一個(gè)籌資機(jī)會(huì)，以建立一個(gè)聯(lián)合體，以有限但有意識(shí)的方式探索利用基因組信息擴(kuò)大我們對(duì)新生兒期間發(fā)現(xiàn)的疾病的認(rèn)識(shí)的機(jī)會(huì)。公共衛(wèi)生NBS或新生兒的臨床測(cè)序。該聯(lián)盟稱為基因組醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生新生兒測(cè)序(NSIGHT)，正在解決三個(gè)關(guān)鍵的研究問題：

對(duì)于目前在新生兒中篩查的疾病，基因組測(cè)序如何復(fù)制或增加已知的NBS結(jié)果?測(cè)序可以取代目前的篩選方式嗎?

基因組測(cè)序可以提供哪些關(guān)于新生兒目前未篩查的病癥的知識(shí)?

從與新生兒臨床護(hù)理相關(guān)的基因組測(cè)序中可以學(xué)到哪些額外的臨床信息?

2014年，通過使用獨(dú)特的研究設(shè)計(jì)(表1和圖1)，資助了4組在不同臨床環(huán)境中探索新生兒測(cè)序。每項(xiàng)研究還包括審查道德，法律和社會(huì)因素的目標(biāo)。本文探討了3種不同臨床環(huán)境中新生兒測(cè)序的一些挑戰(zhàn)，描述了這4個(gè)項(xiàng)目，并將這項(xiàng)研究納入NBS當(dāng)前和未來戰(zhàn)略以及臨床護(hù)理環(huán)境中新生兒測(cè)序的背景下。

新生兒測(cè)序研究的臨床設(shè)置：診斷，預(yù)防和預(yù)測(cè)

進(jìn)行基因組測(cè)序的環(huán)境會(huì)影響其技術(shù)性能，產(chǎn)量和潛在的益處和危害。在診斷背景下，新生兒測(cè)序與任何其他基因診斷模式非常相似，并且提供分子診斷的能力取決于許多因素，包括遺傳結(jié)構(gòu)，表型表達(dá)性，基因座異質(zhì)性和已知病癥所占的病例比例，突變譜，可通過測(cè)序檢測(cè)的變體類型，以及在患者中進(jìn)行的測(cè)定的質(zhì)量。相反，基因組測(cè)序在無癥狀新生兒中的應(yīng)用基本上取決于基因型的能力以預(yù)測(cè)當(dāng)前或未來的疾病狀態(tài)。從而，

NICU嬰兒患者群體中的測(cè)序?qū)?dāng)前的分子診斷策略擴(kuò)展到基因組規(guī)模，而健康嬰兒的測(cè)序則針對(duì)預(yù)防未來疾病，更類似于在公共衛(wèi)生環(huán)境中進(jìn)行的當(dāng)前NBS。通過預(yù)測(cè)疾病和指導(dǎo)出現(xiàn)的臨床情景的管理策略，混合基因組信息的預(yù)測(cè)，生殖，診斷，治療和預(yù)后價(jià)值，序列信息還可用于指導(dǎo)患者終生的護(hù)理。NSIGHT項(xiàng)目在研究使用基因組規(guī)模測(cè)序的臨床方案中有所不同，跨越下述區(qū)域。

NICU中的診斷測(cè)序

III級(jí)和IV級(jí)NICU治療許多遺傳性疾病的新生兒，包括代謝紊亂20和先天性畸形。21，22確實(shí)，遺傳性疾病和先天性異常是死亡的新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的主要原因。23目前用于診斷NICU患者中可疑遺傳疾病的方法包括核型分析，染色體微陣列，單基因測(cè)試和基因組。在許多情況下，盡管進(jìn)行了幾輪基因檢測(cè)，但病因診斷仍然難以捉摸，臨床基因組規(guī)模測(cè)序僅用于一小部分病例。如果在診斷過程的早期使用基因組測(cè)序，它可以提供更及時(shí)的確定性診斷，從而提高治療的精確度，無論是治療還是姑息治療，并提供關(guān)于預(yù)后和家庭復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的答案。此外，序列數(shù)據(jù)可以幫助解釋早產(chǎn)兒常見的假陽性NBS結(jié)果，因?yàn)樗鼈兊钠鞴傧到y(tǒng)不成熟，肝臟酶活性，長期腸外營養(yǎng)需求，24

初步研究表明，遺傳性疾病新生兒的基因組測(cè)序可能會(huì)降低成本。7，25，26然而，吸收已經(jīng)通過關(guān)于模糊的結(jié)果，次級(jí)結(jié)果和潛在父母焦慮臨床解釋顧慮阻礙，經(jīng)濟(jì)因素，包括對(duì)第三方付款人的在不存在臨床效用和成本確定的數(shù)據(jù)的所述部分的電阻 - 由于高成本的機(jī)構(gòu)擔(dān)憂，有效性和訂購測(cè)試的困難。由于需要詳細(xì)的表型信息以便診斷實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行最佳分析，因此該過程也變得復(fù)雜。遺傳性疾病的臨時(shí)基因組診斷在技術(shù)上可行，僅需26小時(shí)。27，28然而，成本與周轉(zhuǎn)時(shí)間成反比，成本與臨床效用的最佳平衡尚不清楚。雖然通過技術(shù)可以改善快速周轉(zhuǎn)時(shí)間的某些方面，但變體審查和臨床解釋標(biāo)準(zhǔn)所施加的限制將保持不變，包括臨床團(tuán)隊(duì)與實(shí)驗(yàn)室之間進(jìn)行臨床基因組評(píng)估的溝通需求。鑒于未來對(duì)可保性和隱私的影響不明確，家長對(duì)測(cè)試的接受程度尚不清楚。最后，新生兒科醫(yī)生和家長對(duì)基因組信息的反應(yīng)需要進(jìn)行更多的研究，并且仍然需要制定嚴(yán)格的框架，將這些信息轉(zhuǎn)化為新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的精準(zhǔn)護(hù)理計(jì)劃。

公共衛(wèi)生環(huán)境中的預(yù)防性排序

目前的NBS產(chǎn)生的假陰性結(jié)果很少，但確實(shí)會(huì)產(chǎn)生大量的誤報(bào)，伴隨著情感和經(jīng)濟(jì)成本。29例如，在通過MS / MS篩選的176 186個(gè)標(biāo)本的研究中，有51個(gè)真陽性，2個(gè)假陰性和454個(gè)假陽性，在轉(zhuǎn)診到代謝中心后最終被解決為非疾病。30基因組測(cè)序可作為多重二級(jí)篩選，通過區(qū)分假陽性結(jié)果與真實(shí)疾病并幫助非特異性生化譜的鑒別診斷，提高當(dāng)前MS / MS篩查試驗(yàn)的特異性。測(cè)序也可以確認(rèn)識(shí)別條件通過其他篩選方法，31 - 33有助于提供預(yù)后和適當(dāng)?shù)闹委煟?4 - 37確定通過床邊血糖檢測(cè)，識(shí)別條件的病因38并提供與關(guān)于致病的變體可用于家庭測(cè)試信息的家庭。此類分析還可以增加對(duì)基因型和表型之間相關(guān)性的了解，并且可能揭示對(duì)假陽性的可能遺傳貢獻(xiàn)，例如由于攜帶者狀態(tài)或亞型變異導(dǎo)致的異常MS / MS篩選數(shù)據(jù)。這些目標(biāo)需要縱向隨訪以獲得臨床數(shù)據(jù)并檢查基因型 - 表型相關(guān)性，以最終確定遺傳變異的預(yù)測(cè)能力和臨床影響。

基因組測(cè)序也可以作為第一層篩選，特別是對(duì)于目前缺乏常規(guī)生化NBS方法的罕見疾病。在公共衛(wèi)生環(huán)境中，準(zhǔn)確選擇要篩選的疾病需要仔細(xì)考慮諸如發(fā)病年齡，嚴(yán)重程度，外顯率，可治療性，確認(rèn)性檢測(cè)和監(jiān)測(cè)機(jī)會(huì)等因素。有些遺傳病會(huì)履行當(dāng)初威爾遜和瓊格爾標(biāo)準(zhǔn)篩選，39 - 41但很多人不會(huì)。因此，需要可擴(kuò)展的方法來確定哪些條件適合包含在公共健康檢查設(shè)置中。此外，鑒于幾乎每個(gè)人都可能成為少數(shù)罕見隱性疾病的載體，目前返回與載體狀態(tài)一致的結(jié)果的做法可能是不可持續(xù)的。

使用NBS測(cè)序的一個(gè)重大挑戰(zhàn)是缺乏關(guān)于測(cè)序的分析和臨床性能作為預(yù)測(cè)性測(cè)試的數(shù)據(jù)。關(guān)于無癥狀人群的基因組測(cè)序的陽性或陰性預(yù)測(cè)價(jià)值知之甚少，這些人的疾病概率非常小。雖然從遺傳序列中最好地確定孟德爾疾病似乎是不言而喻的，但這種假設(shè)仍有待證明，可能并非如此。單基因疾病通常受到額外的和尚未鑒定的遺傳或環(huán)境因素的影響，而MS / MS測(cè)量通常更接近相關(guān)表型的分析物。即使對(duì)于研究最好的疾病，在解釋罕見變異方面也存在重大挑戰(zhàn)。最大化靈敏度的變體選擇算法必然犧牲特異性，導(dǎo)致由于不必要的醫(yī)學(xué)干預(yù)而導(dǎo)致的假陽性結(jié)果增加和潛在的下游危害。從基因組篩選結(jié)果中排除“具有不確定意義的變體”(根據(jù)定義具有較差的預(yù)測(cè)價(jià)值)的策略可能是必要的。從歷史上看，NBS對(duì)可預(yù)防疾病的關(guān)注導(dǎo)致對(duì)假陰性篩查結(jié)果的耐受性低。通過基因組測(cè)序，可能有必要將篩選范例從發(fā)現(xiàn)所有受影響的個(gè)體轉(zhuǎn)移到為大量潛在可治療的病癥找到最佳病例比例。從基因組篩選結(jié)果中排除“具有不確定意義的變體”(根據(jù)定義具有較差的預(yù)測(cè)價(jià)值)的策略可能是必要的。從歷史上看，NBS對(duì)可預(yù)防疾病的關(guān)注導(dǎo)致對(duì)假陰性篩查結(jié)果的耐受性低。通過基因組測(cè)序，可能有必要將篩選范例從發(fā)現(xiàn)所有受影響的個(gè)體轉(zhuǎn)移到為大量潛在可治療的病癥找到最佳病例比例。從基因組篩選結(jié)果中排除“具有不確定意義的變體”(根據(jù)定義具有較差的預(yù)測(cè)價(jià)值)的策略可能是必要的。從歷史上看，NBS對(duì)可預(yù)防疾病的關(guān)注導(dǎo)致對(duì)假陰性篩查結(jié)果的耐受性低。通過基因組測(cè)序，可能有必要將篩選范例從發(fā)現(xiàn)所有受影響的個(gè)體轉(zhuǎn)移到為大量潛在可治療的病癥找到最佳病例比例。

基因組醫(yī)學(xué)中新生兒的預(yù)測(cè)性測(cè)序

基因組醫(yī)學(xué)最廣泛的愿景，也可能是社會(huì)和實(shí)際原因中最具挑戰(zhàn)性的，涉及使用序列數(shù)據(jù)來指導(dǎo)患者終生的護(hù)理?；蚪M測(cè)序揭示了遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出傳統(tǒng)NBS范圍的信息。其中一些信息可能會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療行動(dòng)，但大多數(shù)信息不會(huì)產(chǎn)生問題，這些問題確實(shí)應(yīng)該報(bào)告哪些信息以及何時(shí)報(bào)告。42，43在患者出現(xiàn)遺傳病癥狀的情況下，可以設(shè)想變體數(shù)據(jù)用于將來的診斷分析。目前，我們解釋遺傳變異的能力主要局限于簡單的單基因和低聚條件。當(dāng)我們學(xué)習(xí)以臨床有用的方式使用多因素模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層或管理時(shí)，將會(huì)越來越多地獲得其他信息。在這一范圍內(nèi)，基因組信息有可能提醒臨床醫(yī)生重新考慮家族病史或以新的方式解釋體檢結(jié)果，并有可能在其他家庭成員患病之前使其受益。藥物基因組學(xué)變體可以指導(dǎo)藥物的實(shí)時(shí)選擇和劑量，產(chǎn)生更安全和更有效的治療方法。在新生兒中檢測(cè)到的隱性攜帶者特征可以提醒父母注意遺傳風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)提供了對(duì)生殖計(jì)劃有價(jià)值的信息。復(fù)雜情況的常見變化可能會(huì)促使家庭對(duì)飲食和其他生活方式選擇更加警惕。最后，有可能自愿?jìng)€(gè)人探索自己的基因組數(shù)據(jù)。

如果有基因組序列數(shù)據(jù)，家長將需要決定是否了解其他類別的信息，這些信息可能預(yù)測(cè)未來有關(guān)其孩子的事件，具有不同的確定性和干預(yù)能力，包括可能沒有的兒童期發(fā)病情況。直接干預(yù)或預(yù)防措施，成人發(fā)病的醫(yī)學(xué)上可行的條件，或隱性疾病的攜帶者狀態(tài)。研究表明，父母對(duì)他們孩子的遺傳變異感興趣，即使這些信息沒有明確的臨床效用[ 44]，盡管這些偏好在很大程度上是在假設(shè)情景中引出的，可能并不反映現(xiàn)實(shí)生活中的選擇。

基因組信息可以使家庭意識(shí)到其他未預(yù)料到的家族性風(fēng)險(xiǎn)，包括父母在不知情的情況下攜帶的嬰兒中潛在可行的成人發(fā)病條件。然而，一些研究結(jié)果可能與專業(yè)指導(dǎo)不一致，即無癥狀未成年人的基因檢測(cè)通常只有在需要在成年之前進(jìn)行鑒定以防止傷害并直接使兒童受益時(shí)才能進(jìn)行。11，13，17在兒童中查詢二次發(fā)現(xiàn)的基因組規(guī)模數(shù)據(jù)的可能性引發(fā)了對(duì)結(jié)果返回的倫理界限的激烈爭論。已經(jīng)提出這樣的論點(diǎn)：對(duì)于家庭(例如，在不知不覺中處于危險(xiǎn)中的父母)的益處，可能是關(guān)于兒童可行的成人發(fā)病條件的結(jié)果返回的決定中的有效考慮因素。45，46基因組規(guī)模測(cè)序和分析在新生兒可能會(huì)需要的電流的知情同意程序修改41，47與針對(duì)有限數(shù)量的條件的目標(biāo)屏幕進(jìn)行比較。如果在整個(gè)人群中實(shí)施，基因組測(cè)序?qū)母旧细淖儺?dāng)代公共衛(wèi)生NBS程序，需要?jiǎng)?chuàng)新方法來促進(jìn)父母的決策?；蛘?，這種測(cè)試可以通過自愿的自掏腰包測(cè)試來實(shí)現(xiàn)。

擴(kuò)大新生兒的基因組測(cè)序以包括廣泛的條件需要臨床提供者和父母之間的密切合作，類似于共享決策正在成為常態(tài)的其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。48，49對(duì)信息披露標(biāo)準(zhǔn)的確定將成為臨床醫(yī)生和決策者的挑戰(zhàn)，需要決策支持的發(fā)展，幫助家長確定他們想了解的信息。50支持父母決策所需的臨床互動(dòng)將使這項(xiàng)活動(dòng)超出當(dāng)前公共衛(wèi)生服務(wù)提供的范圍并進(jìn)入臨床領(lǐng)域。如果要在公共衛(wèi)生環(huán)境中廣泛使用基因組規(guī)模測(cè)序，勞動(dòng)力短缺可能會(huì)成為重大障礙，51這表明需要開發(fā)新的，更具可擴(kuò)展性的材料和程序來傳達(dá)學(xué)習(xí)此類信息的潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行驗(yàn)證，并部署?？赡苄枰⑾到y(tǒng)，使父母能夠隨著時(shí)間的推移從他們的孩子的基因組信息中請(qǐng)求某些結(jié)果，允許他們反復(fù)決定他們的價(jià)值觀和風(fēng)險(xiǎn)觀念的變化，或者他們的孩子達(dá)到同意或同意的年齡。

基因組結(jié)果解釋的復(fù)雜性目前要求訓(xùn)練有素的遺傳學(xué)家和遺傳咨詢師提供指導(dǎo)和后續(xù)管理。隨著基因組醫(yī)學(xué)成為醫(yī)療保健領(lǐng)域的主流，更廣泛的醫(yī)療保健提供者將需要與遺傳信息相互作用，這可能越來越多地被視為影響未來狀況的眾多風(fēng)險(xiǎn)因素之一; 報(bào)告必須清晰地構(gòu)建，使其對(duì)兒科醫(yī)生和初級(jí)保健提供者有用。隨著時(shí)間的推移，這種基因組信息的潛在使用將需要開發(fā)新的基礎(chǔ)設(shè)施來管理報(bào)告，再分析，存儲(chǔ)以及與電子健康記錄的集成。此類數(shù)據(jù)可用于個(gè)體的迭代表型分析以定義遺傳變體的臨床相關(guān)性。然而，52個(gè)檢測(cè)真陽性的益處，因此必須針對(duì)危害的大小相平衡。

NSIGHT研究組，研究設(shè)計(jì)和關(guān)鍵問題得到解決

NSIGHT聯(lián)盟的4名成員中的每一名都獨(dú)立設(shè)計(jì)和實(shí)施了研究設(shè)計(jì)，側(cè)重于不同的人群和研究問題(圖1和表1)。

由布里格姆婦女醫(yī)院(BWH)和波士頓兒童醫(yī)院(BCH)在哈佛醫(yī)學(xué)院和貝勒醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的基于兒童期風(fēng)險(xiǎn)和新生兒疾病項(xiàng)目的基因組序列篩查(圖1A)是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估為新生兒的父母和醫(yī)生提供基因組測(cè)序信息的影響(clinicaltrials.gov標(biāo)識(shí)符NCT02422511))。該研究正在招募一組健康新生兒，這些新生兒在產(chǎn)后期接近BWH Well Baby Nursery和BWH NICU的一群患病新生兒以及BCH的ICU。在每個(gè)隊(duì)列中，新生兒被隨機(jī)分配到對(duì)照組(常規(guī)NBS結(jié)果和詳細(xì)的家族史)或?qū)嶒?yàn)組(除常規(guī)NBS之外的基因組測(cè)序和詳細(xì)的家族史)。對(duì)家長和醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查，以評(píng)估基因組信息對(duì)幾個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域的影響，包括態(tài)度和偏好，醫(yī)療保健利用，健康行為和意圖，決策滿意度以及對(duì)家庭的心理社會(huì)影響。53

由Rady兒童基因組醫(yī)學(xué)研究所和兒童慈善醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的急性III新生兒項(xiàng)目的2天基因組結(jié)果的臨床和社會(huì)影響，研究在2個(gè)大型IV-NICU上使用快速全基因組測(cè)序(WGS)(?兒童醫(yī)院每年入院1000人(圖1B)。WGS適用于新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的罕見遺傳性疾病的診斷，包括將臨時(shí)診斷的最短時(shí)間縮短至26小時(shí)，將變異檢測(cè)的分析靈敏度和特異性提高至> 99.5%，并獲得美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)報(bào)告臨時(shí)如果死亡迫在眉睫，那么對(duì)于新生兒科醫(yī)生進(jìn)行口頭診斷，診斷將為實(shí)施可能改變結(jié)果的治療提供信息。27，28目前的研究是一項(xiàng)前瞻性，隨機(jī)化的診斷工具的對(duì)照試驗(yàn)中，成本效益，并且在2個(gè)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(clinicaltrials.gov標(biāo)識(shí)符快速WGS的心理影響 NCT02225522)。作為本研究的一部分，醫(yī)生和家長接受調(diào)查，了解他們對(duì)快速獲得WGS結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)和益處的看法。

由加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)和合作機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)的新生兒血斑DNA測(cè)序改進(jìn)和擴(kuò)大新生兒篩查(NBSeq)項(xiàng)目的目標(biāo)是評(píng)估外顯子組測(cè)序在公共衛(wèi)生NBS中的潛在應(yīng)用通過使用干血斑(DBS)(圖1C)。該項(xiàng)目探討了外顯子組測(cè)序在國家統(tǒng)計(jì)局中增強(qiáng)或取代現(xiàn)有MS / MS技術(shù)的可行性。外顯子組測(cè)序在加州大學(xué)舊金山分校對(duì)來自所有在過去十年中發(fā)現(xiàn)患有代謝紊亂的加利福尼亞新生兒的死亡鑒定檔案DBS以及MS / MS篩查中的假陽性樣本進(jìn)行。來自新生兒DBS的序列數(shù)據(jù)54在臨床診斷為免疫缺陷病的50名患者的隊(duì)列中也被詢問，以確定作為NBS的一部分的DBS測(cè)序是否可以促進(jìn)非嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷免疫缺陷的早期診斷和最佳管理。關(guān)注國家統(tǒng)計(jì)局潛在擴(kuò)張的利益相關(guān)者觀點(diǎn)，觀點(diǎn)和價(jià)值偏好正在通過焦點(diǎn)小組進(jìn)行評(píng)估。55此外，正在研究圍繞在國家統(tǒng)計(jì)局中潛在使用基因組規(guī)模分析的法律和憲法問題。56

北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的北卡羅來納州新生兒外顯子組測(cè)序用于通用篩選研究評(píng)估了兩組唾液樣本的外顯子組測(cè)序：兒童和嬰兒患有通過標(biāo)準(zhǔn)NBS確定的病癥和一群健康的新生兒，他們的父母接近產(chǎn)前參與(圖1D)。家長將使用電子決策輔助來協(xié)助做出有關(guān)外顯子組測(cè)序的決定。57在親自考察訪問提供了知情同意書后，那些誰接受測(cè)序?qū)⒔邮諄碜?ldquo;下一代測(cè)序新生兒篩查(NGS-NBS)”，在兒童期發(fā)病醫(yī)學(xué)可操作的條件有關(guān)的基因的面板效果。58家長還將參加一項(xiàng)關(guān)于是否通過使用電子決策輔助(clinicaltrials.gov標(biāo)識(shí)符NCT02826694)了解其子女中3種類型的其他基因組發(fā)現(xiàn)的決策的隨機(jī)試驗(yàn)。該研究旨在了解父母如何思考和考慮不同類別的信息，59并結(jié)合縱向定量調(diào)查，該研究將揭示父母決定學(xué)習(xí)的結(jié)果范圍，回歸這些結(jié)果的問題以及決策的后果和結(jié)果披露。

跨領(lǐng)域聯(lián)盟活動(dòng)

雖然研究項(xiàng)目涉及不同的研究問題并且具有獨(dú)特的研究設(shè)計(jì)，但是4個(gè)NSIGHT小組參與了聯(lián)盟活動(dòng)，這些活動(dòng)建立在每個(gè)站點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)基礎(chǔ)上，并協(xié)調(diào)數(shù)據(jù)收集以改進(jìn)交叉分析(表2)。道德，法律和社會(huì)影響工作組匯集了每個(gè)項(xiàng)目關(guān)于臨床醫(yī)生，家庭，付款人和其他利益相關(guān)者的反應(yīng)的觀點(diǎn); 父母知情同意和決策; 和對(duì)公共衛(wèi)生的影響NBS計(jì)劃。19，60通用數(shù)據(jù)元素工作組負(fù)責(zé)創(chuàng)建在4個(gè)研究組中收集的一組通用數(shù)據(jù)元素，以實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享和組合數(shù)據(jù)分析。“成果和措施”工作組審查了每個(gè)小組使用的標(biāo)準(zhǔn)化工具，以評(píng)估利益相關(guān)者對(duì)新生兒測(cè)序的反應(yīng)，以促進(jìn)跨聯(lián)合體分析。NSIGHT聯(lián)盟正與新生兒篩查轉(zhuǎn)化研究網(wǎng)絡(luò)(NBSTRN)協(xié)調(diào)中心密切合作，該中心位于美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院。NBSTRN是NICHD的Hunter Kelly新生兒篩查研究計(jì)劃的一部分，旨在建立一個(gè)共享的研究基礎(chǔ)設(shè)施，以支持NBS的研究人員，提供了一種機(jī)制，以增加對(duì)目前作為常規(guī)NBS的一部分的條件的理解，或者可能是未來的篩選候選者。NBSTRN資源，工具和專家網(wǎng)絡(luò)用于基于人群的新篩選技術(shù)試驗(yàn)和篩選條件的自然歷史研究。NSIGHT Consortium調(diào)查員還與其他國立衛(wèi)生研究院資助的聯(lián)盟保持密切聯(lián)系，包括臨床測(cè)序探索研究聯(lián)盟61和臨床基因組資源聯(lián)盟。62