還記得我們在中學(xué)生物學(xué)中學(xué)到的領(lǐng)域，王國，門，階級，秩序，家庭，屬，物種和達(dá)爾文的生命樹隱喻嗎?這種描述生命事物譜系的方式，是科學(xué)界對基因如何隨著時間發(fā)生突變和分裂以將事物改變?yōu)槿缃竦臓顟B(tài)所做的最好猜測。

隨著科學(xué)越來越擅長識別蛋白質(zhì)和基因的變化，將生物重新分類為另一個屬并不少見。例如，最近，各種細(xì)菌，植物和珊瑚的分類法發(fā)生了變化。

如果您可以建立一個更好的進(jìn)化變化模型，盡管它可能不是100%準(zhǔn)確(考慮到復(fù)雜的生物體已經(jīng)進(jìn)化了數(shù)十億年)，卻能為您提供比以往更清晰的圖景?

克里斯汀·納格勒(Kristen Naegle)是弗吉尼亞大學(xué)工程學(xué)院的生物醫(yī)學(xué)工程和計算機(jī)科學(xué)副教授，也是UVA公共衛(wèi)生基因組學(xué)中心的常任理事，并曾擔(dān)任博士學(xué)位。當(dāng)時的學(xué)生羅曼·斯洛特斯基(Roman Sloutsky)現(xiàn)在是麻省大學(xué)阿默斯特分校的博士后研究員。他們的工作展示了如何構(gòu)建模型來比以往任何時候都更準(zhǔn)確地重建進(jìn)化變化，這為了解疾病在人體中的工作方式帶來了突破。

他們的論文“ ASPEN，一種使用整體模型重建蛋白質(zhì)進(jìn)化的方法，”在10月17日星期四發(fā)表在eLife雜志上。ASPEN代表“通過蛋白質(zhì)進(jìn)化子采樣的準(zhǔn)確性”。他們的研究突出了UVA在生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)科學(xué)中的優(yōu)勢。

當(dāng)今使用的大多數(shù)蛋白質(zhì)進(jìn)化模型可能是錯誤的。現(xiàn)在，我們有一種方法可以探究這些模型，并詢問如何使用正確的模型來構(gòu)建更好的模型。這是重要的一步。

為了更好地理解他們在建模演化變化方面工作的復(fù)雜性，Naegle提供了一個類比：“如果我要求您預(yù)測某人在舊金山和紐約之間走的路線，那將是一個模型。但是如果我要求1,000個人給我一個人走哪條路線的預(yù)測，那么這條路線在1000人中共享最多的部分就很可能是真實(shí)的，這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)人可能都認(rèn)為，兩個城市之間的特定高速公路是最有效的要走的路，這樣高速公路的那部分就會有很大的分量或概率。

“如果我發(fā)現(xiàn)在這1000條路線中沒有人達(dá)成任何協(xié)議，那將告訴我，我對任何一種模型的準(zhǔn)確性都沒有信心。相反，如果每個人都對路線的絕大部分或大部分達(dá)成共識，我非常有信心在這兩個點(diǎn)之間必須有一種最佳的旅行方式，我可以想出一條新路線，而不是這1000個人中的任何一條，而是捕捉所有這1000個人之間共享最多的路線建議，該模型可能比提供給我的任何單個模型都更接近真實(shí)路線。最后，它可能仍然不完全準(zhǔn)確-我永遠(yuǎn)無法知道真實(shí)路線，除非我詢問實(shí)際執(zhí)行此操作的人旅行-但這可能比單獨(dú)的任何一條路線建議要好得多。

進(jìn)化就是這樣，只是就像在猜測通過時間而不是空間的路線。”

重建進(jìn)化分支是棘手的，特別是當(dāng)許多物種共享相似類型的蛋白質(zhì)時，這種蛋白質(zhì)可能已經(jīng)進(jìn)化為執(zhí)行某些不同的功能。從數(shù)學(xué)上講，問題很快就變得非常嚴(yán)重，但是發(fā)現(xiàn)這種蛋白質(zhì)進(jìn)化的含義可能會導(dǎo)致人們更好地了解我們的身體如何應(yīng)對癌癥和其他疾病。

這個問題的解決方法是Sloutsky在研究許多不同物種共有的細(xì)胞信號傳導(dǎo)中的重要蛋白質(zhì)時提出的。他想知道這種蛋白質(zhì)是如何隨著時間演變而在不同物種中具有不同功能的。這個問題是如此之大，他決定只對幾個序列進(jìn)行抽樣，以重建進(jìn)化的分歧。

他說，盡管進(jìn)行了1000次嘗試，但重建工作彼此不同。“這本身并不是一個大問題-我沒想到他們都會同意。但是我希望一個模型在大多數(shù)時間或至少很多時間可以重復(fù)。”

驚訝的是，他決定看看所有不同意見的模型有什么共同點(diǎn)。他說：“我知道我將不得不想出一種方法來合并所有這些模型中的信息，因?yàn)槲也荒苤皇褂米畛Ｒ姷哪Ｐ汀?rdquo; “這是一個意外的挑戰(zhàn)，導(dǎo)致了這項(xiàng)工作。”

在幾個月的時間里，Naegle和Sloutsky改進(jìn)了軟件并測試了越來越多的針對蛋白質(zhì)的重構(gòu)問題，Naegle和Sloutsky能夠創(chuàng)建開源軟件，該軟件可以結(jié)合多個模型來非常準(zhǔn)確地重構(gòu)進(jìn)化變化。

斯勞茨基說：“我們身體所做的一切都是由蛋白質(zhì)完成的。” “這是了解分子生物學(xué)如何工作，蛋白質(zhì)如何工作以及何時出錯，出錯的強(qiáng)大工具。”

Naegle和Sloutsky的原始數(shù)據(jù)和代碼包含在eLife出版物中，因此其他研究人員可以將其用于更精確的建模。

專注于生命和生物醫(yī)學(xué)的eLife雜志在科學(xué)雜志中是獨(dú)一無二的。同行審稿人評估文章的研究和質(zhì)量，審稿人的問題和作者的答案也包含在出版物中。該雜志的哲學(xué)是知識應(yīng)該是開放的和可訪問的。

例如，研究人員將能夠使用Naegle和Sloutsky的新工具來了解相似蛋白質(zhì)的進(jìn)化程度，然后設(shè)計更好的藥物以更特異性地靶向蛋白質(zhì)。內(nèi)格勒還想象著一個醫(yī)生試圖利用醫(yī)學(xué)成像來識別隱藏在患者體內(nèi)深處的腫塊的確切位置和形狀。這種更精確的建模工具可以幫助醫(yī)生更好地了解腫塊，而無需將患者割開。

內(nèi)格勒說：“喬治·埃弗·博克斯(George EP Box)關(guān)于模型的引用哲學(xué)在這里很重要：'本質(zhì)上，所有模型都是錯誤的，但有些模型是有用的。” “我們現(xiàn)在有了一種量化的方法來詢問一個模型有多好，通過在許多模型中使用最有用的部分，我們可以構(gòu)建更好的模型。