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      藥物設計策略提高了阻力發(fā)展的可能性
      
			
      
				2019-08-24 08:35:12
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      一種新的合理的藥物設計技術，使用強大的計算機算法來識別針對關鍵細胞蛋白質不同受體位點的分子，可以提供抗擊抗生素抗性的新武器，可能會減少對抗蟲的幾率。
      

      藥物設計策略提高了阻力發(fā)展的可能性
      

      該技術已針對抗藥性細菌菌株進行了驗證，鑒定了針對抑制關鍵細胞功能的蛋白質上兩個或更多個受體位點的化合物。為了獲得對該技術開發(fā)的藥物化合物的抗性，微生物必須同時在該藥物靶向的所有受體袋中產生突變 - 這一挑戰(zhàn)比在單一受體位點產生抗性更顯著。
      

      佐治亞理工學院和哈佛大學的研究人員認為，該技術可以提供一種新的一般方法來對抗抗藥性，這種方法可能也適用于癌癥細胞和病毒，這些病毒也會產生耐藥性。該研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院的支持，于5月19日在ACS化學生物學雜志上發(fā)表。
      

      “我們已經開發(fā)出一種提高抗生素有效性的全新機制，”佐治亞理工學院系統(tǒng)生物學研究中心主任Jeffrey Skolnick說。“新出現(xiàn)的抗生素耐藥性問題是一個重大的醫(yī)療保健危機，我們認為這種方法可以快速設計新類別的分子，能夠更長時間地保持其有效性，使我們能夠領先于蟲子。 “
      

      當?shù)鞍踪| - 通常是酶 - 使受體口袋突變，使藥物與蛋白質結合時，通常會產生抗生素抗性。細菌群體通常包括隨機發(fā)生這些突變的個體，當抗生素殺死易感細胞時，具有特定突變的群體的群體會增長。為了控制這些抗性細菌，醫(yī)生必須使用針對關鍵細菌蛋白質的不同受體或不同結合位點的藥物化合物。
      

      該技術鑒定了三類抑制劑藥物，其靶向耐藥的大腸桿菌(E.coli)菌株中的二氫葉酸還原酶(DHFR)酶上的一級和二級受體袋。DHFR是合成重要細胞構建模塊所必需的，并且是抗生素的經典靶標。如果不生產這些化合物，細菌就無法繁殖。
      

      使用他們的算法，Skolnick和他的佐治亞理工學院的合作者確定了10種潛在有用的藥物化合物和優(yōu)先化的三類化合物 - 芪類，脫氧苯偶姻和查爾酮類化合物 - 因為它們能夠靶向二級受體口袋。有趣的是，其中一種分子是紅葡萄酒中發(fā)現(xiàn)的白藜蘆醇，據報道它具有抗衰老和抗癌作用。在實驗室中，研究人員證實，市售化合物確實可以與DHFR結合。
      

      但真正的考驗是這些化合物是否會對活細菌起作用。為了評估這一點，喬治亞理工學院的研究人員與哈佛大學化學與化學生物學系教授Eugene Shakhnovich合作。Shakhnovich和他的同事證實，藥物化合物會阻止耐藥大腸桿菌中葉酸的產生，從而大大減緩細菌的生長。他們還表明，盡管用DHFR抑制藥物治療，但向細菌群體中添加葉酸使得蟲子能夠存活。
      

      “我們用酶的純化變體在體外測試了這些化合物，”Shakhnovich說。“我們設計了大腸桿菌菌株，它們在folA基因座上攜帶逃逸突變 - 在其染色體上編碼DHFR - 并證明新發(fā)現(xiàn)的化合物有效抑制DHFR的野生型和逃逸突變株的生長，盡管濃度很高“。
      

      因為它是一種相對較小的蛋白質，具有明確的生物物理特性，DHFR“代表了探索酶的生物物理特性與微生物的適應性和進化之間的基因型 - 表型關系的理想模型，”Shakhnovich補充道。
      

      作為下一步，Skolnick希望測試其他微生物必需的其他蛋白質的原理，看看是否可以靶向兩個或多個結合口袋。這可能需要開發(fā)能夠攻擊微生物靶標的新治療分子。最終，該技術可用于關閉抗生素抗性的其他途徑，包括細胞分解藥物或在它們結合前將其排出的能力。
      

      如果該技術在其他實驗室研究中證明是成功的，則需要用動物模型進行測試以確定它是否對生物體有益。
      

      DHFR已成為抗癌藥物的目標，Skolnick希望這種雙受體技術可能有助于開發(fā)新的化療藥物，可以抵抗經常使它們變得無用的抗藥性。
      

      Skolnick認為，該方法可以通過提供快速開發(fā)新藥的技術幫助科學家保持領先于細菌耐藥性。該化合物可用于聯(lián)合治療，以進一步防止耐藥性的發(fā)展。
      

      “我們總是會與微生物開戰(zhàn)，”他說。“細菌系統(tǒng)將逐漸發(fā)展以應對新的抗生素，所以我們必須繼續(xù)瞄準其他東西，以便系統(tǒng)永遠不會產生抗藥性。我們可能需要使用使用多種藥物的聯(lián)合療法來消除發(fā)展抵抗。“
      
			

			
        
      
			
      
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