斯坦福大學(xué)的生物工程師已經(jīng)找到了一種方法來制造noscapine，一種非麻醉性咳嗽抑制劑，在罌粟中天然存在于釀酒酵母中。

研究人員將25個(gè)外源基因插入到單細(xì)胞真菌中，使其成為生產(chǎn)該藥物的有效工廠。許多插入的基因來自罌粟，但有幾個(gè)來自其他植物，甚至來自大鼠。所有這些基因都是酶的配方：蛋白質(zhì)機(jī)器，它們一起工作，可以用簡單的原料制造復(fù)雜的物質(zhì)。

研究人員還修改了一些植物，大鼠和酵母基因，以及酵母增殖的培養(yǎng)基，以幫助一切更好地協(xié)同工作。結(jié)果是，與將植物和大鼠基因插入酵母中可獲得的相比，諾斯卡品產(chǎn)量提高了18,000倍。

“這種技術(shù)將改變我們制造基本藥物的方式，”生物工程學(xué)教授Christina Smolke博士說。

她說，對于商業(yè)可行性而言，還需要進(jìn)一步改善百倍，但通過用大型生物反應(yīng)器替代簡單的實(shí)驗(yàn)室燒瓶，可以實(shí)現(xiàn)大部分改善。

一篇描述該研究的論文將于4月2日在線發(fā)表在“美國國家科學(xué)院院刊”上。Smolke是資深作者。Yanran Li博士，前博士后學(xué)者，現(xiàn)任加州大學(xué)河濱分?；瘜W(xué)與環(huán)境工程助理教授，博士后學(xué)者Sijin Li博士，共同擔(dān)任主要作者。

承諾作為抗癌藥物

Noscapine的咳嗽抑制能力于1930年被發(fā)現(xiàn)。該藥物自20世紀(jì)60年代以來被廣泛用作整個(gè)亞洲，歐洲和南美洲以及加拿大，澳大利亞和南非的咳嗽藥物。臨床前試驗(yàn)表明，noscapine作為一種抗癌藥物的潛力可能比現(xiàn)有的化學(xué)療法對健康細(xì)胞的毒性更小。

但唯一可行的諾斯卡品來源是鴉片罌粟。每年從植物中提取出大量的諾斯卡品，需要整整一年才能成熟。雖然諾斯卡品本身是無害的，但罌粟花的非法潛力需要昂貴的控制和限制性法規(guī)。這些植物只能在集中的地理區(qū)域合法種植。為諾斯卡品生產(chǎn)的所有罌粟的一半在澳大利亞，其余的主要在印度，法國，土耳其和匈牙利，使得全球諾斯卡品產(chǎn)量受當(dāng)?shù)丨h(huán)境事件和不同土壤和營養(yǎng)條件的影響。此外，天然存在的諾斯卡品必須與酵母中不存在的許多分子伴侶(麻醉劑和其他分子伴侶)徹底分離。

酵母Smolke的生物工程組可以在三到四天內(nèi)噴出大量的諾斯卡品。研究人員通過將諾斯卡品生物合成途徑的三個(gè)獨(dú)立部分縫合成單個(gè)酵母菌株來實(shí)現(xiàn)該結(jié)果。

斯莫爾克說，最初，諾斯卡品的產(chǎn)量微薄。“傳統(tǒng)上，我們從自然界獲得了我們的藥物，主要來自植物。但是植物的分子裝配線已經(jīng)發(fā)展到優(yōu)化植物的生存，而不是生產(chǎn)我們?nèi)祟愊胍@得的一種物質(zhì)的桶。 ，“ 她說。“另外，我們將它們放入我們的酵母菌株，這是外來的草皮。酵母細(xì)胞和罌粟細(xì)胞有很多共同點(diǎn)，但在某些方面它們與地球和火星不同。”

每種酶都催化其自身有限的一系列化學(xué)反應(yīng)。因此，復(fù)雜化學(xué)品的合成需要不同酶的整個(gè)組裝線彼此協(xié)同工作，理想情況是生產(chǎn)鏈中的每種酶產(chǎn)生足夠的給定中間產(chǎn)物以保持下一個(gè)繁忙。與工廠傳送帶一樣，活動(dòng)太少或太多，在任何時(shí)候都會堵塞生產(chǎn)線。酶也需要能量供應(yīng)，其中一些需要額外分子的幫助，這些分子可能在它們來自的生物體中很多，但不一定在酵母細(xì)胞中。

火星上的士兵

“就好像我們從不同的單位抓住了幾十名士兵，將他們部署在火星上，然后告訴他們每個(gè)人，'現(xiàn)在，我不僅要把你送到火星上，而且我希望你能在這里做一些認(rèn)真的工作“我想讓你和以前沒有合作過的其他士兵一起工作 - 很多人都是陌生人，”斯莫爾克說。“祝你好運(yùn)。我們修改它們以保持它們在這個(gè)星球上的形狀，并相互更好地相處，我們推動(dòng)酵母幫助這些酵素獲取完成工作所需的資源。”

其中包括指導(dǎo)多巴胺產(chǎn)生的大鼠基因的剪接，多巴胺是諾斯卡品合成的關(guān)鍵中間體。多巴胺在植物中的產(chǎn)量知之甚少，但由于多巴胺作為動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵化學(xué)物質(zhì)的重要性，已經(jīng)對在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生它的酶進(jìn)行了深入研究。

科學(xué)家使用CRISPR(一種基因編輯工具)來改變插入的基因，以便他們編碼的酶在其新家的異乎尋常的酸度，滲透特性和化學(xué)成分中最有效地發(fā)揮作用。他們還加強(qiáng)了酵母生產(chǎn)的一種化學(xué)物質(zhì)，否則其水平太低而無法維持強(qiáng)大的諾斯卡品生產(chǎn)。

“我們不再局限于大自然可以制造的東西，”斯莫爾克說。“我們正在走向一個(gè)可以借用大自然的醫(yī)藥制造工藝的時(shí)代，并利用基因工程，建立能夠滿足我們想要的微型生活工廠。”

斯坦福大學(xué)的技術(shù)許可辦公室擁有與本研究結(jié)果相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)專利。

Antheia Inc.是一家位于加利福尼亞州門洛帕克的生物技術(shù)公司，Smolke于2015年共同創(chuàng)立，該公司已獲得斯坦福大學(xué)的技術(shù)許可，目前正致力于將酵母中的諾斯卡品生產(chǎn)商業(yè)化。Smolke是Antheia的首席執(zhí)行官。