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      將蛋白質(zhì)放在適當(dāng)?shù)奈恢?/h1>
			
      
				2019-04-22 09:45:27
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      許多被稱為核RNA結(jié)合蛋白(RBPs)的特殊分子，當(dāng)在細(xì)胞核外錯(cuò)位時(shí)，會(huì)形成多種腦部疾病中出現(xiàn)的有害團(tuán)塊，包括額顳葉癡呆(FTD)和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)。賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與生物物理學(xué)副教授James Shorter博士說：“由這些疾病蛋白形成的團(tuán)塊由粘性原纖維組成，這些原纖維會(huì)破壞神經(jīng)細(xì)胞。”“我們希望逆轉(zhuǎn)這些團(tuán)塊的形成，并將RNA結(jié)合蛋白放回核心內(nèi)的適當(dāng)位置。”
      

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      通常，核輸入受體(NIR)與RBP上的特定氨基酸序列結(jié)合，將它們引入細(xì)胞核。由Shorter領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組在本周的Cell中描述了當(dāng)他們將NIR添加到由TDP-43和FUS蛋白制成的聚集體時(shí)發(fā)生的事情，這些聚合物與這些神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。
      

      “當(dāng)我們?cè)黾咏t外光譜的濃度時(shí)，有三個(gè)重要且令人驚訝的結(jié)果，”共同第一作者林國博士說，他是Target ALS跳板研究員。首先，團(tuán)塊限制性商業(yè)慣例的溶解在試管實(shí)驗(yàn)。接下來，NIR還溶解細(xì)胞中的細(xì)胞質(zhì)團(tuán)塊，并且功能性RBP返回到細(xì)胞核。最后，當(dāng)果蠅疾病模型中NIRs的表達(dá)增加時(shí)，壽命延長，變性減少。
      

      “所有這些生物化學(xué)都是非常出乎意料的，”賓夕法尼亞大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士/博士生共同首創(chuàng)作者Henry Wang說。“我們沒有懷疑NIR會(huì)破壞團(tuán)塊，將RBP返回細(xì)胞核，并減輕神經(jīng)變性。”
      

      該團(tuán)隊(duì)對(duì)NIR能夠快速扭轉(zhuǎn)FUS和TDP-43團(tuán)塊形成的速度感到驚訝。從溶解在溶液中的RBP到形成液滴狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變通常在核中作為RBP功能的常規(guī)部分發(fā)生。然而，當(dāng)諸如FUS和TDP-43的RBP在細(xì)胞質(zhì)中錯(cuò)位時(shí)，這些相變可能變得異常，將RBP設(shè)置在破壞性路徑上，這可以用NIR校正。但是，NIR表達(dá)或活性可能在疾病中減少。
      

      “鑒于這種復(fù)雜性，我們正在努力找到一種方法，通過使用蛋白質(zhì)工程或小分子藥物來增加神經(jīng)元中NIR的表達(dá)或活性，共同作者，Shorter實(shí)驗(yàn)室的博士生Charlotte Fare說。
      
			

			
        
      
			
      
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