在生物化學(xué)家和作家艾薩克·阿西莫夫(Isaac Asimov)撰寫的1966年小說“神奇之旅”(Fantastic Voyage)中，為了穿越科學(xué)家的身體并將他從腦中的血凝塊中拯救出來，一群人變得小型化。

對于威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的病毒學(xué)家和流感專家Yoshihiro Kawaoka來說，最近第一次看到活老鼠肺部真實，活躍的流感感染讓人聯(lián)想到這部50年歷史的科幻小說，它也改編成了電影。

Kawaoka及其團(tuán)隊今天(2018年6月25日)在美國國家科學(xué)院院刊上發(fā)表了一篇名為FluVision的新工具，該工具讓他們能夠看到活體動物感染流感。此外，它提供了一個前所未有的世界窗口，使科學(xué)家能夠觀察并更好地了解當(dāng)病毒感染肺部和身體反應(yīng)時會發(fā)生什么。

“現(xiàn)在，我們可以在病毒感染的動物身上實時看到身體內(nèi)部，”威斯康星大學(xué)麥迪遜分校獸醫(yī)學(xué)院的病理生物科學(xué)教授說。“這就像我們可以縮小并進(jìn)入體內(nèi)。”

在這樣做的過程中，科學(xué)家已經(jīng)記錄了兩種不同流感病毒的作用差異，見證了流感病毒在肺部擴(kuò)散，肺部受感染區(qū)域的血流速度降低，觀察了免疫的激活和行為。稱為中性粒細(xì)胞的細(xì)胞，揭示了高致病性流感病毒感染可能造成的一些損害。

值得注意的是，感染高致病性流感病毒株 - “禽流感”，H5N1-比使用溫和的，適應(yīng)小鼠的人類H1N1病毒感染更快，造成的損害更大。致病性是指病毒引起疾病的能力。

為了在活體老鼠的肺部顯微鏡觀察，Kawaoka的團(tuán)隊不得不克服一些挑戰(zhàn)。首先是尋找能讓他們透透肺部的技術(shù)。另一個小組開創(chuàng)了這種方法，稱為雙光子激發(fā)顯微鏡，Kawaoka的團(tuán)隊將其用于研究。

該團(tuán)隊必須建立一個系統(tǒng)，使其能夠在高水平的生物安全 - 生物安全三級水平上使用流感病毒，同時還允許技術(shù)人員使用激光源來查看肺部感興趣的物體。主要作者Hiroshi Ueki幫助設(shè)計了一個系統(tǒng)，其中激光器位于高密閉實驗室空間之外，通過一個小玻璃窗瞄準(zhǔn)實驗室內(nèi)的顯微鏡，所有這些都建立在必須物理分離但幾乎連接的穩(wěn)定平臺上。

Kawaoka的團(tuán)隊還必須制造熒光標(biāo)記的病毒，這些病毒可用于感染小鼠并在顯微鏡下用激光觀察，但其功能與自然界中發(fā)現(xiàn)的病毒相似。他們將技術(shù)稱為Color-flu。

此外，研究人員必須開發(fā)一種方法，在鼠標(biāo)呼吸時保持一部分肺部靜止，這樣他們就可以獲得高質(zhì)量的圖像和視頻。該團(tuán)隊制作了一個小型定制設(shè)備，稱為胸窗，Kawaoka稱已獲得專利，在成像過程中使用真空來穩(wěn)定手術(shù)暴露的一小部分肺部。

在研究中，研究人員用熒光標(biāo)記的H5N1或H1N1感染小鼠。感染后兩天，他們可以看到肺部細(xì)胞感染了病毒顆粒。這些細(xì)胞的數(shù)量在感染后三天達(dá)到其峰值，并且在感染H5N1的肺中更高。

在感染任何一種病毒后，流感感染肺部毛細(xì)血管中的血流減慢，但在H1N1感染的小鼠中則較小。這表明病毒在導(dǎo)致肺損傷之前影響血管系統(tǒng)。

在病毒暴露兩天后，感染H5N1的小鼠的肺也變得“滲漏”，由此毛細(xì)血管的內(nèi)容物滲透到肺的微小氣囊中，稱為肺泡。這也與肺中死細(xì)胞數(shù)量的增加有關(guān)。

“很明顯，肺毛細(xì)血管有問題，”Kawaoka說，他也是東京大學(xué)的教授，在那里完成了工作。“我們看到這種泄漏的原因是內(nèi)皮細(xì)胞(構(gòu)成肺部血管)之間的連接由于某種原因而松動。我們首次記錄了這一點。”

研究感染的機(jī)制可能是一種雞蛋和雞蛋的努力，因為一旦感染開始，身體的反應(yīng)也會開始，引發(fā)一連串的行為，這些行為也可能導(dǎo)致與病原體相關(guān)的一些損害。他說，其中一些，如Kawaoka團(tuán)隊觀察到的肺部漏氣，可能有助于身體反應(yīng)。病毒和宿主之間的這種關(guān)系驅(qū)動了Kawaoka的好奇心。

他的團(tuán)隊選擇觀察稱為中性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞，這是人體的第一道防線之一。他們的行為會引起炎癥。在感染H5N1的小鼠中，嗜中性粒細(xì)胞在暴露后第一天被募集到肺部，成為流行的六倍。他們在感染H1N1的小鼠的肺中加倍。

在流感病毒感染的細(xì)胞數(shù)量在第3天達(dá)到峰值后，中性粒細(xì)胞數(shù)量下降，但那些仍然存在的表現(xiàn)與健康小鼠的中性粒細(xì)胞不同。

研究小組發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞表現(xiàn)出兩種運動：緩慢和快速。在感染流感的肺部，高峰日后仍然存在的中性粒細(xì)胞表現(xiàn)出快速運動減少，并且花費更多時間緩慢移動，就好像在尋找受感染的細(xì)胞一樣。

Kawaoka說：“我們還不知道他們?yōu)槭裁匆约八麄冊谧鍪裁础?rdquo;但是，他指出，這是第一次記錄這種行為。對他來說，更深入挖掘動力，并將技術(shù)應(yīng)用于其他呼吸道病毒。

“我們正在看到免疫系統(tǒng)的作用機(jī)制，”他說。“這些是你發(fā)現(xiàn)的東西，令人興奮，但現(xiàn)在我們必須弄清楚發(fā)生了什么。”