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      變形蛋白質(zhì)保護細菌免受入侵者的侵害
      
			
      
				2019-02-28 10:38:20
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      當異物攻擊時，構(gòu)成我們免疫系統(tǒng)的分子民兵就會開戰(zhàn)。在混亂的戰(zhàn)斗中，這個騎兵必須小心不要對自己的士兵開火; 從人類到細菌的各種生物體已經(jīng)發(fā)展出特殊的機制來避免這種混淆。洛克菲勒科學家的一項新研究描述了一種策略，即細菌區(qū)分自己的部隊和惡意入侵者，如病毒。這項發(fā)表在Molecular Cell上的研究表明，蛋白質(zhì)Cas10通常是無害的，但在面對外來遺傳物質(zhì)時會變成酶刺客。
      

      變形蛋白質(zhì)保護細菌免受入侵者的侵害
      

      獨特的防線
      

      細菌保護自身的一種方法是通過使用CRISPR，或聚集有規(guī)律的間隙短回文重復序列和相關(guān)的Cas蛋白。這些系統(tǒng)不僅可以抵御病原體，還可以記憶它們：當一種細菌受到攻擊時，它會復制并儲存一部分入侵者的DNA。這種稱為間隔區(qū)的基因序列有助于細菌在下次攻擊時識別入侵者。一旦檢測到侵入者，Cas酶會溶解其DNA。
      

      作為一個不斷發(fā)展的領(lǐng)域，CRISPR研究有助于了解細菌如何獲得對病毒的免疫力，以及這種免疫如何影響微生物的進化。科學家已經(jīng)確定了幾種類型的CRISPR系統(tǒng)，包括II型，由于其在基因編輯技術(shù)中的應用，最近引起了人們的極大關(guān)注。然而，Shixin Liu教授對一種研究較少的系統(tǒng)感興趣，該系統(tǒng)被稱為III型，他說，“它是存在的最迷人的CRISPR系統(tǒng)”。
      

      在與Luciano Marraffini教授交談后，劉先生對III型的熱情出現(xiàn)了，他的實驗室致力于理解CRISPR-Cas系統(tǒng)。2017年，Marraffini及其同事表明，III型系統(tǒng)具有獨特的能力，不僅可以針對單個入侵者序列，而且可以針對遺傳主題進行變異。這意味著即使病毒發(fā)生變異，CRISPR-Cas仍然可以識別并破壞其DNA。
      

      “對于其他系統(tǒng)，你的目標序列中只有一個突變，通常會失去免疫力，”劉說。“但是使用Cas10酶的III型系統(tǒng)即使在靶標有多個突變時也能有效。”
      

      與其他CRISPR類型的酶相比，Cas10在相對多種靶標上發(fā)射; 然而，它設法避免傷害細菌自身的DNA。劉先生想知道，III型復合體如何區(qū)分自我和其他?
      

      避免友好的火災
      

      與Marraffini和博士后研究員Ling Wang一起工作，Liu開始更好地了解Cas10如何與不同種類的RNA相互作用。他們使用單分子熒光顯微鏡分析了酶的動力學，這種技術(shù)可以讓研究人員跟蹤分子隨時間的變化。
      

      研究人員發(fā)現(xiàn)，當Cas10暴露于入侵者的RNA時，酶的結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出新的形態(tài)。并且，劉說，當Cas10循環(huán)通過各種構(gòu)象時，它間歇地進入活躍狀態(tài)，這使得酶具有DNA溶解能力。
      

      相反，當Cas10遇到“自身”RNA時，酶被鎖定在非活性位置，這阻止了DNA的任何切割和切片。劉說，這些結(jié)果解釋了III型系統(tǒng)如何避免自毀行為。
      

      “我們不希望Cas10隨意切割DNA。它的活動必須受到監(jiān)管，”他說。“而且看起來這種酶只有在從非活性配置中解鎖時才有效。”
      

      研究人員還發(fā)現(xiàn)，當Cas10暴露于突變的敵人RNA時，酶可以彎曲成有限數(shù)量的活性形狀。隨著Cas10的延展性降低，細菌免疫反應的強度也隨之降低。
      

      這些研究結(jié)果表明，強大的免疫反應取決于Cas10的活動能力：當酶能夠自由擺動時，它會在活躍狀態(tài)下花費更多時間，從而更多時間降解危險的DNA。劉說，盡管酶失去了一些靈活性，但它并沒有完全喪失其傷害入侵者的能力。
      

      “這些結(jié)果表明，免疫力不是二元性的，”他說。“相反，隨著外源RNA突變，免疫力逐漸變強。”
      

      該研究有助于解釋III型系統(tǒng)的獨特靶向策略，并有助于持續(xù)了解CRISPR-Cas免疫如何影響細菌的進化。
      
			

			
        
      
			
      
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