芝加哥大學(xué)的科學(xué)家團隊與特拉維夫大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新的細胞信號，為控制基因表達提供了一個有希望的新杠桿。該研究于2月10日在線發(fā)表在“ 自然 ”雜志上，描述了一種可以顯著促進基因向蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化的小化學(xué)修飾。與其他最近的研究結(jié)果一起，這一發(fā)現(xiàn)豐富了分子生物學(xué)“中心法則”的一個關(guān)鍵新維度：內(nèi)涵體。

“這一發(fā)現(xiàn)進一步打開了一個全新的生物學(xué)世界的窗口，供我們探索，”Chuan He，John T. Wilson杰出服務(wù)化學(xué)教授，UChicago霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員和該研究的高級作者說。“這些修改對幾乎所有生物過程都有重大影響。”

分子生物學(xué)的中心法則描述了細胞途徑，其中來自DNA的遺傳信息被復(fù)制到臨時RNA“轉(zhuǎn)錄物”中，其提供蛋白質(zhì)產(chǎn)生的配方。自1956年弗朗西斯·克里克(Francis Crick)首次提出該理論以來，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對DNA和蛋白質(zhì)進行多種修飾以調(diào)節(jié)這一過程。

然而，直到最近，科學(xué)家才開始專注于研究專門針對RNA步驟的動態(tài)修飾。在2011年，他的研究小組發(fā)現(xiàn)反轉(zhuǎn)的最普遍的mRNA甲基N6甲基腺苷(米第一RNA脫甲基酶6 A)，這意味著甲基的加入和除去可顯著影響這些信使和影響基因表達的結(jié)果，如也見過DNA和組蛋白。隨后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)m6A的動態(tài)和可逆甲基化顯著控制了大多數(shù)細胞信使RNA(mRNA)的代謝和功能，從而產(chǎn)生了蛋白質(zhì)。

在新的自然研究中，來自UChicago和特拉維夫大學(xué)的研究人員描述了第二種功能性mRNA甲基化，即N1-甲基腺苷(m 1 A)。作者發(fā)現(xiàn)，與m 6 A 一樣，這種小修飾在進化上是保守的，并且存在于人類，嚙齒動物和酵母中。但它的位置和對基因表達的影響反映了一種新形式的表位轉(zhuǎn)錄控制，并提出了一個更大的細胞“控制面板”。

“m 1 A 的發(fā)現(xiàn)非常重要，不僅因為它自身具有影響生物過程的潛力，而且因為它驗證了不僅存在一種功能修飾的假設(shè)，”他說。“在不同的位點可能會有多種修飾，每種修飾都可能帶有不同的信息來控制mRNA的命運和功能。”

研究人員估計m 1 A存在于超過三分之一表達人類基因的轉(zhuǎn)錄本上。與未經(jīng)處理的基因相比，甲基化基因表現(xiàn)出增強的翻譯，在所有細胞類型中產(chǎn)生幾乎兩倍的蛋白質(zhì)水平。這種增加表明m 1 A，如m 6 A，可能是細胞快速增強數(shù)百或數(shù)千種特定基因表達的機制，可能是在細胞分裂，分化或壓力等重要過程中。

“mRNA是調(diào)節(jié)基因表達的最佳位置，因為它們可以編碼來自轉(zhuǎn)錄的信息并直接影響翻譯;您可以在一組基因中添加共有序列，并使用序列修飾來同時輕松控制數(shù)百個轉(zhuǎn)錄本，”他說。“如果你想快速改變幾百或一千個基因的表達，這就是最好的方法。”

然而，盡管它們具有互補作用，但m 1 A和m 6 A通過不同途徑對mRNA發(fā)揮作用。雖然研究發(fā)現(xiàn)m6A主要定位于信使RNA分子的尾部，增加其翻譯和轉(zhuǎn)換率，但發(fā)現(xiàn)m 1 A主要靠近mRNA轉(zhuǎn)錄物的起始密碼子，其中蛋白質(zhì)翻譯開始。不同的機制可以允許更精細地調(diào)整轉(zhuǎn)錄后基因表達，或在不同生理情況下選擇性激活特定基因。

“這項研究代表了一個突破性的發(fā)現(xiàn)，在'外轉(zhuǎn)錄組'這個令人興奮的新生領(lǐng)域，這就是RNA的調(diào)控方式，類似于基因組和表觀基因組，”威爾康奈爾醫(yī)學(xué)副教授克里斯托弗梅森說，他不是附屬的隨著研究。“這項工作的重要之處在于，最近發(fā)現(xiàn)m6A在基因末端富集，現(xiàn)在我們知道m(xù) 1 A有助于調(diào)節(jié)基因的起始，這就揭示了許多關(guān)于揭示'表示基因組'的問題。代碼'就像組蛋白代碼或遺傳密碼一樣。“

未來的研究將探討m 1 A甲基化在人類發(fā)展，糖尿病和癌癥等疾病中的作用，以及其作為治療用途靶標(biāo)的潛力。