研究可能指出將藥物輸送到細菌中的新方法

詳盡地了解細菌如何保持自己的地面并避免被環(huán)境所擠壓，這表明當緊張局勢高漲時，數(shù)十種基因有助于保護細胞免于爆裂。幾個世紀以來，生物學家一直認為細胞是不可分割的生命單元，細胞需要各種類型的包膜來滿足生命需要的化學條件。當細胞失去其機械性能時，它們會破裂并死亡，并且許多抗生素攻擊包膜以便機械地破壞細菌細胞的穩(wěn)定性。

但到目前為止，還不清楚哪些基因(以及它們產(chǎn)生的蛋白質(zhì))在使細菌包膜變硬時起作用。今天(2016年6月16日)，在威斯康星大學麥迪遜分校生物化學教授Douglas Weibel 發(fā)表在Cell Systems上的一項研究中，他們同事報告了如何刪除或“敲除”大約4,000個基因中的每一個。細菌大腸桿菌影響其包膜的硬度和完整性。

Weibel說，由于發(fā)現(xiàn)不同蛋白質(zhì)的廣度，結果令人驚訝。以前，只有一種基因可以在大腸桿菌的細胞力學中發(fā)揮作用，大腸桿菌是消化道中常見的桿狀細菌。他們用于測量僵硬度的自動化系統(tǒng)確定了數(shù)十個基因 - 每個基因都產(chǎn)生一種獨特的蛋白質(zhì) - 在刪除時顯著影響剛度

細菌細胞包膜由細胞壁和細胞膜組成，是細胞的主要機械穩(wěn)定劑。Weibel說，一種影響最大的基因會產(chǎn)生構建細胞壁的蛋白質(zhì)，“這是有道理的”。

然而，Weibel說該小組還發(fā)現(xiàn)基因“與細胞中幾乎所有可能的功能相關”。例如，鉤狀蛋白質(zhì)有助于將鞭毛(細菌的“螺旋槳”)連接到轉動它的馬達上。“當基因被刪除時，細胞變得更柔軟。也許信封現(xiàn)在有空洞。”

Weibel說，對其他蛋白質(zhì)的作用的解釋充其量是模糊的。

實驗的核心是一個系統(tǒng)，需要細菌在凝膠中生長，迫使它們抵抗環(huán)境。作者希望創(chuàng)建一種測量儀，以測量可應用于數(shù)千種不同細菌的硬度，每種細菌缺少一種特定基因及其相應的蛋白質(zhì)。如果細胞因關鍵蛋白質(zhì)的損失而減弱，那么將凝膠推開就會更難。

在這些情況下，結果是細胞生長較慢，并且當通過自動化儀器計數(shù)時細胞數(shù)量較少。為了確保減少的生長與包膜硬度有關而不是另一個原因，研究人員將樣本與在液體而非凝膠中生長的相同突變進行比較。

Weibel說，這些結果擴展了我們對細菌細胞結構的理解。“細胞力學研究通常從已被認為與細胞穩(wěn)定性相關的候選蛋白質(zhì)開始，但細胞以非顯而易見的方式連接在一起。已知的大多數(shù)細胞機制來自紅細胞和哺乳動物細胞。沒有多少人獲得了爵士樂思考細菌如何做到這一點。“

Weibel說，更好地了解細菌包膜可能有幾個方面的幫助。它可以確定已知抗生素用于破壞機械穩(wěn)定劑的機制，包括細菌包膜。它可以通過發(fā)現(xiàn)可以同時攻擊的蛋白質(zhì)組合來識別要探索的新藥物靶標。

而且由于完整的外殼可以保護細菌免受可能對內(nèi)部造成嚴重破壞的藥物的侵入，研究可能會指出將藥物輸送到細菌中的新方法。這對麻煩的革蘭氏陰性菌尤其重要，如鮑曼不動桿菌，銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌，它們受兩種膜的保護。“開發(fā)針對革蘭氏陰性菌的抗生素具有挑戰(zhàn)性，因為這是我們最難將藥物運送到細胞中的地方，”Weibel說。

新研究的基礎是超快速生物工具的興起。“直到五，十年前，我們才能做到這一點，”韋貝爾說。“遺傳學，每個基因敲除的集合，然后對數(shù)千種不同的突變體進行單獨的機械測量，將是瘋狂的。”

他說，幾年前花了兩年的工作可以在一天內(nèi)完成。

Weibel說，還有未來，是困難的部分。“對于這些蛋白質(zhì)中的一些，你可以開始解釋它們的工作原理。但對于很多其他蛋白質(zhì)，我們不知道從哪里開始尋找解釋。”

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