一種基因突變可以導(dǎo)致智力殘疾癲癇發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)

發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)中涉及的遺傳途徑中的突變可以幫助醫(yī)生優(yōu)化個(gè)性化的癌癥治療并減少治療副作用。

“這是藥物基因組學(xué)和個(gè)性化醫(yī)學(xué)重要性的一個(gè)很好的例證。我們可以通過(guò)在給予治療之前了解患者的基因構(gòu)成來(lái)拯救生命，”Zewail科技城基因組學(xué)中心的Sherif El-Khamisy說(shuō)。，埃及，共同領(lǐng)導(dǎo)該研究報(bào)告的自然遺傳學(xué)。

當(dāng)DNA雙螺旋或其部分被解開時(shí)，扭曲的張力增加，這通過(guò)拓?fù)洚悩?gòu)酶II(TOP2)釋放，其誘導(dǎo)DNA螺旋的兩條鏈中的暫時(shí)斷裂。然而，有時(shí)這些斷裂不能重新密封，導(dǎo)致DNA損傷。這種病變可以通過(guò)不同的酶Tyrosyl DNA磷酸二酯酶-2(TDP2)修復(fù)。

由El-Khamisy共同領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)于2009年發(fā)現(xiàn)了TDP2，預(yù)測(cè)該酶對(duì)于維持神經(jīng)組織的遺傳完整性也至關(guān)重要。“預(yù)測(cè)還發(fā)現(xiàn)，接受基于拓?fù)浏煼ǖ陌┌Y患者[通過(guò)促進(jìn)TOP2錯(cuò)誤活性殺死癌細(xì)胞的治療]如果沒(méi)有TDP2會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，TDP2可以修復(fù)這種類型的休息，“他解釋道。

通過(guò)觀察接受拓?fù)渲委熀头磻?yīng)過(guò)度的患者，研究小組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)突變，導(dǎo)致TDP2被截?cái)?，患者的兄弟姐妹表現(xiàn)出智力障礙。他們分別掃描了幾代高度近親愛(ài)爾蘭家族的基因組，其中三兄弟表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)障礙，癲癇和精神發(fā)育遲滯，以確定候選突變。他們發(fā)現(xiàn)TDP2基因的純合突變(發(fā)生在兩個(gè)拷貝中)導(dǎo)致編碼TDP2的mRNA的錯(cuò)誤處理，導(dǎo)致截短的蛋白缺失對(duì)其正確功能必不可少的結(jié)構(gòu)域。

為了準(zhǔn)確理解功能性TDP2的損失如何影響神經(jīng)功能，研究人員使用了一種細(xì)胞模型，其中可以化學(xué)誘導(dǎo)某組基因的表達(dá)。他們減少了這些細(xì)胞中TDP2的表達(dá)，然后化學(xué)誘導(dǎo)了DNA轉(zhuǎn)錄。他們注意到與對(duì)照相比，處理細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄顯著降低。減少表明突變的TPD2通過(guò)破壞參與神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育和維持的基因的轉(zhuǎn)錄而引起神經(jīng)功能障礙。

El-Khamisy說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)可以指導(dǎo)臨床實(shí)踐優(yōu)化癌癥治療。“我們應(yīng)該改變醫(yī)療保健實(shí)踐，并根據(jù)他們的TDP1和TDP2水平對(duì)接受Topo治療的患者進(jìn)行分層。這對(duì)于避免不必要的毒副作用和最大化治療效果至關(guān)重要。”

開羅大學(xué)的微生物學(xué)家Nourtan Abdeltawab表示，調(diào)查結(jié)果非常重要。“我希望通過(guò)本文這樣的證據(jù)，臨床醫(yī)生，臨床藥劑師，患者以及最重要的資助機(jī)構(gòu)將開始理解在更廣泛的范圍內(nèi)應(yīng)用藥物基因組學(xué)的必要性。”

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