干細(xì)胞治療帕金森病的研究進(jìn)展

原標(biāo)題：干細(xì)胞治療帕金森病的研究進(jìn)展

帕金森?。≒D）是第二大常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理特征是中腦黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失和路易體形成。 PD的臨床表現(xiàn)包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知障礙以及自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)障礙。 目前，我國(guó)患PD人數(shù)逐年增多，65歲以上人群的PD發(fā)病率為1.06%。

臨床干預(yù)帕金森的手段主要是以左旋多巴為主的藥物治療，此外還有腦深部電刺激術(shù)及外科手術(shù)等。 隨著病程的延長(zhǎng)，PD患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，同時(shí)也給家庭和社會(huì)帶來(lái)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。常用的治療策略不能從根本上逆轉(zhuǎn)PD發(fā)生和發(fā)展。 細(xì)胞治療被認(rèn)為是治療PD的有效方法之一，即通過(guò)移植細(xì)胞替代損失的DA能神經(jīng)元以恢復(fù)黑質(zhì)多巴胺的神經(jīng)傳遞。

本文對(duì)不同來(lái)源的移植細(xì)胞的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。 近年來(lái)，干細(xì)胞移植治療PD具有明顯優(yōu)勢(shì)。干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我更新和定向分化潛能的細(xì)胞。

用于細(xì)胞移植治療的干細(xì)胞主要分為兩類(lèi)：

多能干細(xì)胞（PSCs）和成體干細(xì)胞。PSCs包括胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞。成體干細(xì)胞包括神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。目前為止，上述干細(xì)胞已被用于帕金森的臨床前期研究和臨床研究。

多功能干細(xì)胞（PSCs）：Thomson等從早期人類(lèi)胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中分離建立了具有多方向潛能和永久增殖能力的ESCs（hESCs）。早期研究中ESCs直接移植后能夠部分分化為DA能神經(jīng)元，但存在生成畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)，ESCs經(jīng)體外誘導(dǎo)后進(jìn)行移植可以降低畸胎瘤的發(fā)生率。

目前，已成功建立可應(yīng)用于臨床的hESCs細(xì)胞系，可大規(guī)模生產(chǎn)，移植后有助于恢復(fù)損傷的神經(jīng)功能，但是ESCs的使用也帶來(lái)了免疫排斥問(wèn)題和倫理學(xué)問(wèn)題。 目前多功能干細(xì)胞已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，有研究將HLA配型iPSCs分化的DA能祖細(xì)胞移植到MPTP誘導(dǎo)PD非人靈長(zhǎng)類(lèi)食蟹猴模型殼核中，帕金森癥狀得到改善，表明了iPSCs移植的有效性和安全性。

神經(jīng)干細(xì)胞：NSCs是一類(lèi)能自我更新的可分化為神 經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞的成體干細(xì)胞。 來(lái)源：可從胚胎組織或人臍帶血中獲得。 Parish等將NSCs分化為DA能神經(jīng)元的數(shù)量提高了10倍，顯著改善了PD大鼠的運(yùn)動(dòng)癥狀。 神經(jīng)干細(xì)胞移植不僅能補(bǔ)充所需的DA能神經(jīng)元，而且通過(guò)營(yíng)養(yǎng)支持、神經(jīng)再生、腦血管形成及免疫調(diào)節(jié)等多種作用機(jī)制形成神經(jīng)保護(hù)，促進(jìn)神經(jīng)再生。因此NSCs具有全面修復(fù)PD損傷的潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：MSCs是一類(lèi)具有多向分化潛能的成體干細(xì)胞，存在于人體多種組織和器官間質(zhì)中，目前用于帕金森移植治療的MSCs包括骨髓MSCs（BM-MSCs）、脂肪MSCs（AD-MSCs）、人臍帶MSCs（UC-MSCs）、嗅黏膜 MSCs（OM-MSCs）。

其作用機(jī)制與MSCs的替代、免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)血管重建等有關(guān)。 間充質(zhì)干細(xì)胞療法臨床前研究主要采用腦立體定位法植入 細(xì)胞，此外可經(jīng)靜脈、動(dòng)脈以及鼻腔注射等方式進(jìn)行細(xì)胞移植。

mana等將自體骨髓干細(xì)胞移植到7例PD患者的側(cè)腦室室管膜下區(qū)（SVZ）中，通過(guò)統(tǒng)一PD評(píng)分量表（UPDRS）評(píng)價(jià)，患者的運(yùn)動(dòng)癥狀得到有效改善，其中3例患者經(jīng)36個(gè)月治療后具有穩(wěn)定的療效。

隨后，該研究團(tuán)隊(duì)又將同種異體骨髓干細(xì)胞移植入8例PD患者和4例帕金森疊加綜合征患者，經(jīng)過(guò)UPDRS評(píng)分顯示患者PD癥狀改善，且早期PD患者療效更顯著。上述研究結(jié)果證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和有效性。

目前間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞移植治療PD以骨髓干細(xì)胞最常見(jiàn)，但是骨髓干細(xì)胞需要采用有創(chuàng)性方式獲得，且分離后得到的細(xì)胞數(shù)量較少；脂肪干細(xì)胞可通過(guò)脂肪切除手術(shù)或吸脂手術(shù)獲得，且脂肪組織中間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量是骨髓組織中的500倍；臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有增殖能力強(qiáng)、可塑性強(qiáng)、免疫排斥反應(yīng)低、能夠免疫調(diào)節(jié)的特點(diǎn)。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞-細(xì)胞外囊泡（EVs）具有與MSCs相同的生物學(xué)效應(yīng)，可對(duì)組織和器官進(jìn)行修復(fù)和治療，MSCs-EVs可抑制誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞凋亡。因此，MSC-EVs的非細(xì)胞性治療方式可能成為帕金森治療的新策略。

總結(jié)與展望 干細(xì)胞移植治療為不可逆神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病提供大量細(xì)胞來(lái)源，使帕金森病治療研究更具意義，相信不久將來(lái)，干細(xì)胞移植治療將為更多帕金森病患者解除痛苦，有效提升其生存質(zhì)量。未來(lái)，有理由相信干細(xì)胞移植治療將會(huì)造福更多神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病患者。

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