亞洲首現(xiàn)死亡病例！不明兒童肝炎疑問重重，WHO發(fā)布權威問答

原標題：亞洲首現(xiàn)死亡病例！不明兒童肝炎疑問重重，WHO發(fā)布權威問答

來源丨21新健康（Healthnews21）原創(chuàng)作品

作者丨朱 萍 實習生 楊寧

編輯丨徐 旭

圖片丨圖 蟲

當?shù)貢r間5月3日，世界衛(wèi)生組織（WHO）在日內瓦召開新聞發(fā)布會表示，截至5月1日，全球范圍內共有20個國家和地區(qū)報告了228名兒童出現(xiàn)不明原因急性肝炎。5月5日，印尼衛(wèi)生部發(fā)言人西蒂在雅加達通報，該國3名死于不明病因肝炎病例分別為11歲、8歲和兩歲兒童。

美國疾控中心最新發(fā)布的《發(fā)病率和死亡率周報》（MMWR）提供了9名兒童的疾病信息，他們的血液樣本均檢測到腺病毒陽性，對5名病毒載量較高的患兒做基因測序證實腺病毒41感染。

加州大學戴維斯分校兒科傳染病主任兼兒科副教授Dean Blumberg在接受媒體采訪時表示，一般來說，免疫系統(tǒng)健康的兒童感染腺病毒后只會出現(xiàn)一些胃腸道癥狀，但不會發(fā)生肝炎。

不久前，一篇發(fā)表在肝病領域國際權威期刊《肝病學雜志》（Journal of Hepatology）上的臨床研究報告引發(fā)了轟動。報告顯示，輝瑞/BioNTech聯(lián)合開發(fā)的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能引發(fā)一種罕見的以T細胞為介導的自身免疫性肝炎。

對此，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風險評估委員會（PRAC）認為，mRNA疫苗與自身免疫性肝炎沒有關系，現(xiàn)有證據(jù)不支持COVID-19疫苗Comirnaty（即輝瑞/ BioNTech公司生產的疫苗）和Spikevax（即莫德納公司生產的疫苗）與非常罕見的自身免疫性肝炎(AIH) 病例之間存在因果關系。

BioNTech在回復21世紀經濟報道記者時表示，他們非常重視與mRNA新冠疫苗BNT162b2可能相關的不良反應事件，同時密切監(jiān)測此類事件并收集相關信息以與全球監(jiān)管機構共享，但需要考慮導致肝功能障礙的其他原因或促成因素，并且需要結合規(guī)模更大的前瞻性研究的數(shù)據(jù)，才能得出結論。

一位病毒學專家向21世紀經濟報道記者指出，上述腺病毒是否有人為基因改造，目前不好確認，需要根據(jù)生物信息學研究分析才能作出初步判斷。從流行病學角度來看，這個病毒傳播效率相對偏低，估計大流行的可能性較小。目前中國還沒有相關病情信息案例，但也要做好防范。

與輝瑞mRNA新冠疫苗有關？

4月21日，作者單位包括德國弗萊堡大學醫(yī)學院、德國慕尼黑工業(yè)大學醫(yī)學院病理研究所、德國癌癥協(xié)會等，在《肝病學雜志》發(fā)表了一項臨床研究：一名52歲男性患者，除甲狀腺功能減退外無其他病史，在接種2劑輝瑞mRNA疫苗后，出現(xiàn)的急性肝炎的雙峰發(fā)作（兩次接種后均發(fā)作）的狀況。

研究顯示，該患者在接種第一針mRNA疫苗10天后出現(xiàn)黃疸，肝功能檢查（LFT）顯示為急性混合性肝細胞/膽汁淤積性肝炎。接種25天，患者住院接受治療。41天后，患者接種了第二針BNT162b2疫苗。第二次接種后20天，患者出現(xiàn)疲勞、惡心等癥狀，實驗室檢測表明其出現(xiàn)急性混合性肝炎復發(fā)。在第二次接種后26天，患者被轉至三級醫(yī)療中心接受治療。

研究人員對患者進行了血清學、聚合酶鏈反應(PCR)測試，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨細胞病毒（CMV）和Epstein-Barr病毒感染的可能。

研究者表示，這名52歲患者的癥狀與自身免疫性肝炎表現(xiàn)存在一致。患者接受了每天9mg布地奈德的治療。但是患者在接受治療39天后又復發(fā)了，研究者表示是由于布地奈德激素治療減量后導致的肝炎復發(fā)。于是繼續(xù)藥物治療，此后持續(xù)的肝功能檢查顯示，持續(xù)接受治療八周后患者恢復了正常，患者體內的新冠病毒S蛋白特異性抗體沒有顯示出顯著波動。

除此之外，研究員還發(fā)現(xiàn)，患者肝組織中的T淋巴細胞簇（CD8）是其免疫細胞中最豐富的，這與典型的自身免疫性肝炎有所不同。同時，該患者的B型細胞和漿細胞相對較低，與典型的自身免疫性肝炎的B細胞和漿細胞更豐富有所不同。

此外，針對不同免疫細胞亞群的肝實質的空間分析，研究者發(fā)現(xiàn)患者的門靜脈周圍區(qū)域存在更廣泛的免疫細胞浸潤。而且，患者的細胞毒性（CD8）T細胞高度積累，而其他表達顆粒酶B的細胞的水平則保持不變。

研究認為，這名52歲的患者癥狀不同于典型的自發(fā)性免疫性肝炎，后者通常與外周免疫球蛋白升高、漿細胞為主的浸潤和突出的界面性肝炎有關。而在這一臨床案例中的患者的CD8 T細胞在其免疫細胞中的作用更為突出。其中一些CD8 T細胞對疫苗接種所誘導的SARS-CoV-2病毒的抗原具有特異性。

據(jù)研究參與者、論文通訊作者Bertram Bengsch接受有據(jù)采訪中表示，這些病毒特異性CD8 T細胞的誘導是由疫苗接種引起的一種常見的保護機制。然而，與絕大多數(shù)接受疫苗的人相反，這位特殊的病人患上了這種特殊的肝炎，我們可以在其中找到激活的病毒特異性CD8 T細胞。

也就是說，該患者在兩次接種輝瑞B(yǎng)NT162b2 mRNA疫苗后都發(fā)生自身免疫性肝炎，而且肝炎主要是新冠病毒刺突蛋白特異性CD8 T細胞為主介導的。因此，研究認為患者的肝炎很可能就是接種疫苗誘發(fā)的。

4月8日，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風險評估委員會（PRAC）認為，mRNA疫苗與自身免疫性肝炎沒有關系，現(xiàn)有證據(jù)不支持COVID-19疫苗Comirnaty（即輝瑞/ BioNTech公司生產的疫苗）和Spikevax（即莫德納公司生產的疫苗）與非常罕見的自身免疫性肝炎(AIH) 病例之間存在因果關系。并且，PRAC認為，目前不需要對疫苗的產品說明進行更新。歐洲藥品管理局則將繼續(xù)密切關注有關該病癥的任何新報告，并在必要時采取適當措施。

“我們非常重視與我們的mRNA新冠疫苗BNT162b2可能相關的不良反應事件，同時密切監(jiān)測此類事件并收集相關信息以與全球監(jiān)管機構共享?！盉ioNTech表示，他們需要考慮導致肝功能障礙的其他原因或促成因素，并且需要結合規(guī)模更大的前瞻性研究的數(shù)據(jù)，才能得出結論。

BioNTech稱，正在持續(xù)進行的安全性審查也顯示，沒有證據(jù)表明免疫性肝炎與接種BNT162b2疫苗相關。與未接種疫苗人群的免疫性肝炎病例報告數(shù)量預期相比，該疾病在接種疫苗人群中的報告數(shù)量并未高于預期。文獻提供了少量的自身免疫性肝炎單個案例報告，指出可能與使用各種新冠疫苗有關。迄今為止，全球已有超過10億人接種了BioNTech的BNT162b2疫苗，接種疫苗的益處高于其風險。

在業(yè)內看來，一個個案并不能充分論證，與此同時，此次的不明肝炎很多發(fā)生在兒童，各國專家比較一致的觀點是，這種肝炎發(fā)病與新冠疫苗無關，因為5歲以下兒童不在疫苗適用人群范圍之內。

具體結論如何，仍需更多的證據(jù)進一步驗證。

與腺病毒有關聯(lián)？

上述提到的多例兒童患不明性肝炎，有觀點認為或與腺病毒有關。

英國衛(wèi)生安全局臨床和感染專科主任米拉·錢德表示，衛(wèi)生部門調查收集的信息越來越多地表明，兒童急性肝炎的增加可能與腺病毒感染有關，但其他潛在原因也不能排除。而且，目前這是一種假設，作為根本原因，但它并不能完全解釋臨床表現(xiàn)的嚴重程度。

據(jù)了解，腺病毒是常見的病原體，通常會導致自限性感染。它們在人與人之間傳播，最常引起呼吸道疾病，但根據(jù)類型，也可引起其他疾病，如胃腸炎（胃或腸炎癥），結膜炎（紅眼病）和膀胱炎（膀胱感染）。有50多種免疫上不同的腺病毒可引起人類感染。其中，41型腺病毒通常表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐和發(fā)熱，通常伴有呼吸道癥狀。英國衛(wèi)生安全局表示，最可能的致病原因是41型腺病毒，但患病的169名兒童中有近半數(shù)的兒童并未檢測出這種病毒，具體原因還有待調查。

然而，值得注意的是，4月25日，日本厚生勞動省稱，日本國內也出現(xiàn)了同樣癥狀的兒童急性肝炎病例。但是，日本這名患者的腺病毒檢測結果為陰性。目前，日本厚生勞動省仍在調查其感染原因。

奧克斯納健康管理系統(tǒng)兒科胃腸病學、肝病學和營養(yǎng)專家Ilana Fortgang介紹，肝損傷因素很多，比如肝炎病毒、酒精、自身免疫病等，本次的腺病毒感染可能與某種因素聯(lián)合形成了雙重打擊。受新冠疫情影響，兒童免疫系統(tǒng)功能整體下降，可能產生某種特殊的病理反應。

以色列Shaare Zedek 兒科肝臟科主任Eyal Shteyer教授以以色列出現(xiàn)的12例病例分析稱，這些病例的共同點是均為新冠病毒感染者。新冠病毒可能觸發(fā)免疫系統(tǒng)過度反應損害肝臟，此前曾報告新冠患者肝炎病例，但比自身免疫性肝炎更罕見，且主要患者是成年人?！拔覀冊A計在免疫功能低下的成年人中看到肝炎病例，但這次的患者均為兒童，需進一步考慮?！?/span>

不過，上述病毒學專家向21世紀經濟報道記者指出，可能導致兒童肝炎、肝壞死的疾病種類有很多，并非單一的腺病毒。與此同時，對于流傳的該腺病毒被人為基因改造的說法，目前并不能確認，需要更多的生物信息學研究分析才能作出判斷。

另EyalShteyer向媒體介紹，以色列醫(yī)院已被要求將血液樣本送到中央病毒學實驗室進行更深入分析，下一步將進行病毒檢測，通過基因組測序進行更廣泛的篩查，尋找任何看起來像病毒或細菌的東西。

世衛(wèi)發(fā)布權威解答

而針對是否與不明原因肝炎是否有聯(lián)系，世衛(wèi)組織表示，由于絕大部分不明原因兒童肝炎病例沒有接種過新冠疫苗，所以目前可以認為他們患有肝炎并非接種新冠疫苗所產生的副作用。就目前已知的數(shù)據(jù)來看，二者目前歸結的致病因素不同，不明原因兒童肝炎是由腺病毒或新冠病毒引起，德國研究報告的不明原因肝炎患者是以T細胞為介導的自身免疫性肝炎，并不能判定二者存在關聯(lián)，但究竟是否存在關聯(lián)還需要進一步研究。

5月4日，針對目前全球范圍內兒童急性肝炎的病例研究情況，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了9個關注度較高的相關問題解答包括“什么是急性肝炎”“家長們對兒童急性肝炎應該如何預防”“確診病例是否會繼續(xù)增加”等：

1．什么是急性肝炎？

這是一個用來描述肝臟急性炎癥的術語。這種病是由一系列傳染性和非傳染性的原因引起的，急性肝炎一般有甲、乙、丙、丁、戊這五種常見類型。

2. 這次兒童急性肝炎的不尋常之處在哪？

嚴重的急性肝炎在幼兒中很罕見。這次兒童急性肝炎最初的病例來自英國，隨后全球多個國家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并通報了相關病例。

據(jù)了解，在目前報告的患者中沒有發(fā)現(xiàn)導致急性肝炎的常見病毒。此外，根據(jù)現(xiàn)有信息研究，該病毒的傳播與國際旅行或其他國家并沒有太大的關聯(lián)。

3. 是否應該引起重視？

是的，應該引起充分的重視。針對兒童肝炎還需展開進一步工作，如各國繼續(xù)發(fā)現(xiàn)并通報新的病例。最重要的是找到引發(fā)急性肝炎的原因，以便能夠進一步控制病情并展開預防。

4. 導致兒童急性肝炎的主要原因是什么？

關于原因的研究還在進行中，目前主要的假設之一是腺病毒。這是一種常見的病毒，通常會在人和人之間傳播，導致患者出現(xiàn)呼吸道癥狀、嘔吐和腹瀉。

目前腺病毒感染只是一個假設，它并不能解釋所有感染者的情況。據(jù)了解，此前有免疫缺失的兒童感染腺病毒后患上肝炎的病例，不同尋常的是，在這輪兒童急性肝炎的病例中，也有健康的兒童發(fā)生了感染。

英國研究小組提出，在新冠大流行期間腺病毒循環(huán)水平降低，這可能會導致幼兒易感性增加、或者出現(xiàn)新型腺病毒、或是新型冠狀病毒與腺病毒合并感染等。這些可能的因素還有待進一步研究。

5. 兒童急性肝炎是否與新冠有關？

目前確實有幾例患者檢測出感染了新冠肺炎病毒。但是因為新冠肺炎在許多受影響的國家依然傳播廣泛，所以暫時無法確認二者是否相關。

6. 兒童急性肝炎和接種新冠疫苗是否有關？

由于絕大多數(shù)患病的兒童沒有接種新冠肺炎疫苗，沒有證據(jù)表明兒童急性肝炎與新冠肺炎疫苗接種相關。

7.還會出現(xiàn)更多病例嗎？

隨著最近全國多個國家病例的不斷通報，在確認病因和實施具體的防控措施之前，很可能會發(fā)現(xiàn)更多確診病例。

8.家長應該注意什么？

首先應該強調的是，這不是一種常見的疾病。所以家長應警惕肝炎的癥狀，如孩子出現(xiàn)腹瀉、嘔吐、腹痛和黃疸急性發(fā)作（皮膚和眼睛顏色變黃），大多數(shù)的孩子不會出現(xiàn)發(fā)熱。如果發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)相關情況的話，建議盡快尋醫(yī)。

9.如何預防孩子生?。?/span>

家長應監(jiān)督孩子勤洗手，并且在孩子咳嗽和打噴嚏時盡量讓他們捂住口鼻，以減少病毒的傳播。

值得注意的是，我國雖然目前沒有相關病例報道，但仍對該病情給予了高度關注。

如不久前，北京市疾控中心微信公眾號發(fā)文提示，腺病毒主要通過呼吸道、消化道和接觸受污染的物體傳播。當前北京市正處于新冠疫情防控關鍵時期，預防新冠病毒傳播的措施也同樣適用于腺病毒的預防。請市民朋友不要過度恐慌，正確認識“兒童不明原因急性肝炎”?！敖刂聊壳氨本┦形唇拥接蟹蟇HO兒童不明原因急性肝炎病例定義的兒童病例報告?！?/span>

另外，16歲以下兒童如發(fā)現(xiàn)任何急性肝炎癥狀，如食欲減退、厭油膩、惡心、嘔吐、納差、肝區(qū)不適、尿黃和黃疸等癥狀，請及時就醫(yī)。

北京疾控部門介紹，2022年1月1日至4月25日北京市累計報告病毒性肝炎228例，死亡1例。報告病例中甲型20例、乙型42例、丙型23例、丁型1例、戊型142例，無未分型肝炎病例報告。

腺病毒是一種常見的病原體，有90多種基因型可以引起人類感染。常引起呼吸道癥狀，但根據(jù)腺病毒型別不同，也會導致其他疾病，如胃腸炎、結膜炎和膀胱炎等。

北京市疾控中心呼吸道多病原監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，北京市的腺病毒基因型分布主要為3、7、2、4、1、5、55、21、14、57型，目前尚未監(jiān)測到基因41型腺病毒的流行。

責任編輯：