經(jīng)過數(shù)十年的猜測，研究人員已證明經(jīng)典的DNA修復(fù)酶也可與RNA結(jié)合，從而影響血細(xì)胞的發(fā)育。

DNA依賴性蛋白激酶，也稱為DNA-PK，是結(jié)合DNA并修復(fù)雙鏈斷裂的最重要的酶之一。這種修復(fù)方式對于產(chǎn)生能夠幫助免疫系統(tǒng)抵御入侵者的受體至關(guān)重要。但是DNA-PK不僅結(jié)合DNA，而且還結(jié)合了DNA。它也結(jié)合RNA。盡管研究人員已經(jīng)知道了數(shù)十年，但他們還不完全了解哺乳動物細(xì)胞中結(jié)合了哪種RNA DNA-PK 或這種結(jié)合的生理后果。

在2月26日發(fā)表于《自然》雜志上的一項新研究中，麻省理工學(xué)院和哥倫比亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，使DNA-PK結(jié)合到核糖體組裝中涉及的RNA上。核糖體-細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成機(jī)制，確保干細(xì)胞產(chǎn)生足夠的紅血細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，DNA-PK的突變會阻止核糖體的正確構(gòu)建，從而阻止血細(xì)胞發(fā)揮作用并導(dǎo)致血液疾病。

麻省理工學(xué)院生物學(xué)系的共同資深作者，助理教授埃利澤·卡洛(Eliezer Calo)說：“這是DNA-PK組裝并被細(xì)胞內(nèi)RNA激活的第一個生化證據(jù)。” “我們?nèi)栽趪L試確定調(diào)節(jié)干細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的機(jī)制，這項研究揭示了其中之一。”

合著者，哥倫比亞大學(xué)的Shan Zha以前曾通過生成攜帶酶促死亡的DNA-PK版本的小鼠模型來研究DNA-PK在DNA修復(fù)中的作用。Zha的實驗室在使用此模型調(diào)查腫瘤發(fā)生時，發(fā)現(xiàn)這些突變小鼠發(fā)展出一種稱為骨髓病的血液癌。同時，另一個研究小組表明，DNA-PK的突變也會導(dǎo)致貧血，這種貧血是在人體沒有足夠的健康紅細(xì)胞時發(fā)生的

僅憑DNA修復(fù)缺陷就不能輕易解釋髓樣疾病和貧血。但是，這兩種血液疾病確實與核糖體缺陷引起的疾病具有某些相似之處。由于DNA-PK駐留在制造核糖體的同一細(xì)胞器中，因此Zha和Calo實驗室開始懷疑DNA-PK是否可以結(jié)合在那里的RNA并控制核糖體的生物發(fā)生。

在這項新研究中，Zha實驗室發(fā)現(xiàn)DNA-PK突變會損害紅細(xì)胞祖細(xì)胞中的蛋白質(zhì)翻譯，這可能導(dǎo)致貧血。同時，Calo實驗室正在研究核糖體RNA的加工過程，并驚訝地發(fā)現(xiàn)DNA-PK似乎與核糖體組裝有關(guān)。然后，Calo實驗室在結(jié)合DNA-PK的細(xì)胞中繪制了所有RNA。該酶出乎意料地與U3結(jié)合，U3是一種小RNA，有助于組裝包含核糖體的亞基之一。一旦結(jié)合U3，DNA-PK即可將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至其自身亞基之一上的多個特定位點。如果DNA-PK有缺陷且不能轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)，則血液干細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成會受損，最終導(dǎo)致貧血。

DNA-PK對于幾乎所有人類細(xì)胞系(包括癌細(xì)胞系)的細(xì)胞生存力都是必不可少的，而參與同一DNA修復(fù)途徑的許多其他蛋白質(zhì)則是必需的。幾項研究(包括Zha實驗室發(fā)表的一項研究)表明，普通人類細(xì)胞系中的DNA-PK蛋白水平比嚙齒動物細(xì)胞系高50倍。研究人員還不知道為什么這種酶如此重要，但是他們懷疑它可能與它結(jié)合RNA的能力有關(guān)。Zha說：“我們有興趣探索DNA-PK的這一新角色是否可以為這一難題提供線索。”

卡洛說，他們的發(fā)現(xiàn)對癌癥治療也可能具有重要意義，因為DNA-PK已成為癌癥治療的有希望的靶標(biāo)。藥物抑制DNA-PK可以預(yù)防癌癥細(xì)胞的修復(fù)它們的DNA，成功復(fù)制，但他警告說，這些相同的補救措施也可能影響干細(xì)胞的功能。下一步是探索DNA-PK的其他RNA結(jié)合靶標(biāo)和相關(guān)的分子途徑。

“我們已經(jīng)證明DNA-PK具有完全獨立的作用，與DNA修復(fù)無關(guān)。” Calo說。“將來，我們很高興地了解到除干細(xì)胞維護(hù)以外它還有哪些與RNA相關(guān)的職責(zé)。”