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      FMO基因的祖先序列重建揭示了重要酶的結(jié)構(gòu)
      
			
      
				2019-12-31 11:47:01
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      為了解除有毒物質(zhì)的武裝，包括人類在內(nèi)的許多生物都擁有一種稱為黃素含單加氧酶(FMO)的酶。盡管它們的重要性，但由于蛋白質(zhì)太不穩(wěn)定而無法詳細(xì)研究，因此酶的結(jié)構(gòu)尚未解決。格羅寧根大學(xué)的酶工程師Marco Fraaije及其來自意大利和阿根廷的同事重建了三個(gè)FMO基因的祖先遺傳序列，隨后對其進(jìn)行了研究。祖?zhèn)髅副蛔C明足夠穩(wěn)定，可以研究并揭示FMO如何代謝有毒物質(zhì)。研究結(jié)果發(fā)表在12月23日的《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》上。
      

      FMO基因的祖先序列重建揭示了重要酶的結(jié)構(gòu)
      

      FMO存在于動物，植物和細(xì)菌中。在人類中，我們的五個(gè)不同的FMO不僅參與有毒物質(zhì)的代謝，而且還參與藥物激活，而FMO基因的突變可能會引起疾病。Fraaije說：“這些酶已由制藥公司進(jìn)行了詳細(xì)研究，但我們?nèi)匀粵]有詳細(xì)的結(jié)構(gòu)。”人類FMO是膜結(jié)合蛋白，被證明不可能通過X射線衍射結(jié)晶成標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)。“我的小組在大約15年前發(fā)表了細(xì)菌FMO的結(jié)構(gòu)，但這不是膜結(jié)合蛋白。”
      

      系統(tǒng)發(fā)育樹
      

      幾項(xiàng)進(jìn)展促使Fraaije和他的同事在結(jié)構(gòu)上有了新的進(jìn)展：“在過去的幾年中，發(fā)表了許多不同F(xiàn)MO的基因序列。這使您可以構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹，也可以為FMO重建祖先的基因序列。這些基因序列用于創(chuàng)建人工DNA，然后將其翻譯為細(xì)菌系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)。Fraaije說：“先前的研究表明，這種祖先蛋白質(zhì)通常比現(xiàn)代蛋白質(zhì)更穩(wěn)定。”
      

      來自阿根廷國立圣路易斯大學(xué)的同事重建了DNA序列，格羅寧根大學(xué)小組生產(chǎn)并鑒定了蛋白質(zhì)，意大利帕維亞大學(xué)的科學(xué)家確定了這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。國際團(tuán)隊(duì)設(shè)法分析了五個(gè)人類FMO中三個(gè)的原始形式。
      

      隧道
      

      使用重建的祖先基因的方法已見成效。Fraaije說：“祖先蛋白和現(xiàn)代蛋白的氨基酸序列具有90%的相同性，而它們的功能卻完全相同。”現(xiàn)在，科學(xué)家和制藥公司終于可以看到FMO的工作原理。'這可能有助于設(shè)計(jì)被這些酶激活的藥物。祖先蛋白更穩(wěn)定的觀察也很有趣。理解為什么會這樣，可以幫助我們設(shè)計(jì)出更穩(wěn)定的酶以用于工業(yè)用途。”Fraaije說，結(jié)果令人著迷。“酶的膜結(jié)合部分形成一種通道，物質(zhì)可以通過該通道傳輸?shù)交钚晕稽c(diǎn)。”許多有毒化合物是脂肪物質(zhì)，會積聚在脂肪細(xì)胞膜中。“ FMO酶可以將它們從膜上帶走并氧化。”這使毒素更具親水性，從而使細(xì)胞更容易排泄它們。盡管三個(gè)FMO中的活性部位相同，但它們的通道略有不同，可能適合于不同種類的有毒化合物。“我們知道不同的FMO會代謝不同的物質(zhì)，現(xiàn)在我們可以解釋為什么會這樣。”
      

      魚臭綜合癥
      

      最后，現(xiàn)在有可能重建FMO基因中致病突變的影響。這些突變之一引起魚腥味綜合癥，其中FMO3的突變導(dǎo)致無法代謝三甲胺物質(zhì)。這種具有強(qiáng)烈魚腥味的物質(zhì)因此會在體內(nèi)積聚，并通過汗液，尿液和呼吸道釋放出來。
      

      Marco Fraaije說：
      

      這是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目，因?yàn)槲覀儾恢雷鎮(zhèn)鞯鞍资欠褡銐蚍€(wěn)定。但它已經(jīng)得到回報(bào)。”
      
			

			
        
      
			
      
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