由伊利諾伊大學(xué)厄巴納 - 香檳分校的Klaus Schulten教授領(lǐng)導(dǎo)的計(jì)算和實(shí)驗(yàn)研究人員團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種名為Rous肉瘤病毒的未成熟逆轉(zhuǎn)錄病毒晶格的原子模型。

逆轉(zhuǎn)錄病毒是一種大型多樣的人類和動(dòng)物病毒家族，包括醫(yī)學(xué)上重要的人類免疫缺陷病毒(HIV)。

這些病毒難以治療。他們經(jīng)歷多階段過程以產(chǎn)生感染性粒子。

從感染細(xì)胞釋放的病毒最初處于未成熟狀態(tài)，并且由被蛋白質(zhì)外殼包圍的RNA基因組組成。

在它們被釋放后，病毒經(jīng)歷成熟過程，其重新排列病毒蛋白并通過稱為逆轉(zhuǎn)錄的過程激活RNA基因組向DNA的轉(zhuǎn)化。

然后病毒DNA侵入宿主細(xì)胞的基因組。被感染的細(xì)胞被編程為將未成熟病毒的多個(gè)拷貝釋放到宿主的血流中。這些新發(fā)布的病毒必須在它們感染其他細(xì)胞之前成熟。

逆轉(zhuǎn)錄病毒不僅會(huì)導(dǎo)致終生感染，而且在將RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA的復(fù)雜過程中，可能會(huì)發(fā)生許多突變，使逆轉(zhuǎn)錄病毒更難以靶向。

防止逆轉(zhuǎn)錄病毒傳播的一種策略是將病毒顆粒鎖定在其未成熟的非感染狀態(tài)。

不幸的是，病毒顆粒的復(fù)雜性和大小 - 一個(gè)接近100納米的不規(guī)則和不完整的六角形殼 - 阻止了實(shí)驗(yàn)確定顆粒的原子級(jí)結(jié)構(gòu)。

許多研究已經(jīng)檢查了Rous肉瘤病毒(RSV)的結(jié)構(gòu)，該病毒影響鳥類并為其他逆轉(zhuǎn)錄病毒提供了良好的模型，但沒有一個(gè)能夠提供高分辨率的病毒未成熟階段。

在超級(jí)計(jì)算機(jī)的幫助下，Schulten教授和共同作者首次提供了RSV未成熟逆轉(zhuǎn)錄病毒晶格的原子級(jí)結(jié)構(gòu)模型。

“我們已經(jīng)對(duì)成熟的感染性粒子有了很好的理解，我們可以對(duì)病毒中蛋白質(zhì)亞基之間的局部化學(xué)相互作用做出具體的預(yù)測，”賓夕法尼亞州立大學(xué)的Rebecca Craven教授說。該研究發(fā)表在結(jié)構(gòu)雜志上。

“但該領(lǐng)域確實(shí)缺乏類似的關(guān)于未成熟病毒的高分辨率知識(shí)。這個(gè)新模型是第一個(gè)給我們?cè)图?jí)看待不成熟狀態(tài)的模型。有了這些知識(shí)，我們就可以嘗試了解病毒成熟的精確分子機(jī)制，并有助于闡明如何設(shè)計(jì)藥物以干擾這一過程。“

位于未成熟蛋白殼的內(nèi)表面上的六螺旋束結(jié)構(gòu)域可能是理解和阻斷病毒的關(guān)鍵。

“低溫電子斷層掃描的最新進(jìn)展使我們可以模擬大多數(shù)未成熟的逆轉(zhuǎn)錄病毒晶格，除了六螺旋束域。由于其高度的靈活性，實(shí)驗(yàn)者對(duì)該領(lǐng)域沒有清晰的認(rèn)識(shí)。這就是我們進(jìn)入的地方。利用先進(jìn)的計(jì)算技術(shù)和超級(jí)計(jì)算機(jī)，我們對(duì)六螺旋束的全原子模型進(jìn)行了建模和改進(jìn)，“伊利諾伊大學(xué)厄本那 - 香檳分校的主要作者Boon Chong Goh說。

科學(xué)家認(rèn)為，六螺旋束是兩親性的，這是一種化學(xué)性質(zhì)，具有對(duì)水和脂肪的親和力，并且被一圈鹽橋包圍，有助于束的穩(wěn)定性。

“艾滋病病毒與RSV密切相關(guān)，艾滋病病毒也有這個(gè)領(lǐng)域，多年來一直是毒品的目標(biāo)。一種名為Bevirimat(BVM)的藥物被開發(fā)用于靶向未成熟HIV的六螺旋束，但它沒有通過臨床試驗(yàn)，“Goh說。

“使用Bevirimat的經(jīng)驗(yàn)表明，通過阻止病毒成熟，針對(duì)六螺旋束結(jié)構(gòu)域的抑制劑可以是非常強(qiáng)大的HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，”Craven教授補(bǔ)充說。

“主要的想法是你有兩種形式的病毒：不成熟和成熟。不成熟的人沒有傳染性，因此我們的想法是，最終你想要阻止它成為成熟的形式，“共同作者Juan Perilla博士說，他也來自伊利諾伊大學(xué)厄巴納 - 香檳分校。

“問題是Bevirimat靶向六螺旋束域，但沒有人真正知道HIV中未成熟晶格的結(jié)構(gòu)。有一些模型，但它們的分辨率不高，所以我們決定朝這個(gè)方向努力，我們選擇了RSV，因?yàn)樗茄芯坎《镜暮媚Ｐ?。我們的下一步是去艾滋病毒?ldquo;