F或10年后，Karina Yaniv一直致力于發(fā)現(xiàn)斑馬魚與老鼠的共同之處 - 至少在它們的淋巴系統(tǒng)方面，開放式血管網(wǎng)絡最為人所知的是從組織排出液體并提供通道。全身免疫細胞。然而，在這樣做的過程中，她最終發(fā)現(xiàn)了一些與其他動物淋巴系統(tǒng)的早期研究結果幾乎沒有共同點的東西。她發(fā)現(xiàn)，與發(fā)育生物學中廣泛持有的觀點相反，淋巴管并不總是來自靜脈。

“這很可怕 - 我是一個年輕的PI，所以站起來反對這一點并不容易，”在以色列雷霍沃特的Weizmann科學研究所研究發(fā)育生物學的Yaniv說。但事實證明，她不是唯一的一個。在另外三個月內(nèi)，另外兩個獨立小組發(fā)表了他們的意外發(fā)現(xiàn)，支持非靜脈祖細胞在淋巴發(fā)育中的新角色。

“我認為它開辟了一個完整的[研究]領域，”牛津大學的心血管研究員保羅萊利說，他領導的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了在發(fā)育小鼠心臟時淋巴系統(tǒng)的非靜脈細胞來源。

Yaniv和其他人的工作為淋巴發(fā)育的故事增添了新的篇章，從古希臘人開始。

有點歷史

淋巴管首先由古希臘醫(yī)生希波克拉底描述，自17世紀以來一直在認真研究。盡管它們歷史悠久，但淋巴管的新功能和位置仍在被確定，研究人員現(xiàn)在知道它們不僅僅是排出組織液：淋巴管轉(zhuǎn)運免疫細胞，脂肪和脂質(zhì); 調(diào)節(jié)脂肪細胞的產(chǎn)生; 促進轉(zhuǎn)移; 并保持眼睛健康。就在幾個月前，研究人員首次發(fā)現(xiàn)了小鼠大腦中的淋巴管 - 粉碎了人們長期以來認為大腦缺乏這種結構的假設。1

科學家們首先開始揭示20世紀初淋巴管是如何形成的。1902年，解剖學家佛羅倫薩薩賓進行了實驗，將墨水注入胚胎豬的靜脈。她的觀察使她提出，在發(fā)育過程中，淋巴管僅從現(xiàn)有的靜脈中萌發(fā)。2她的模型直到100年后才得到確認，這在很大程度上要歸功于一種稱為譜系追蹤的方法，該方法在某些發(fā)育基因表達時永久性地標記細胞，使研究人員能夠檢測基因在轉(zhuǎn)化后何時何地活躍。關閉。

與此同時，大多數(shù)解剖學家都接受了薩賓的靜脈起源理論，盡管多年來一些論文都暗示了這一點。生物學家George Huntington和Charles McClure在1910年提出了另一種非靜脈的淋巴管來源，當時他們在貓胚胎中發(fā)現(xiàn)了來自靜脈外的細胞產(chǎn)生后來與靜脈相連的淋巴囊的證據(jù)。3 “如果我們看所有的出版物從上個世紀初，有線索表明存在一個混合來源”的Yaniv說。

后來，來自鳥類和青蛙胚胎的證據(jù)表明淋巴管可能來自稱為淋巴母細胞和靜脈的祖細胞，并且有關小鼠中替代性淋巴細胞來源的報道，例如血細胞祖細胞，出現(xiàn)在文獻中，因為標記物可用來區(qū)分不同的內(nèi)皮細胞的類型，淋巴和血管的構建塊。4-7

然而，如果沒有譜系追蹤等技術，研究人員無法明確驗證淋巴管內(nèi)皮細胞(LECs)的來源。然后，在2007年，田納西州孟菲斯市圣猶達兒童研究醫(yī)院的發(fā)育遺傳學家吉列爾莫·奧利弗及其同事使用血統(tǒng)追蹤證實，總的來說，薩賓是對的。在開發(fā)小鼠胚胎時，靜脈內(nèi)皮細胞產(chǎn)生稱為原發(fā)淋巴囊的結構，其反過來發(fā)芽并擴散構成淋巴管的細胞。8，其中淋巴管出身的問題主要是解決與有關血管細胞如何分化成淋巴細胞的問題所取代。

起源故事

為了探索斑馬魚的淋巴細胞分化，Yaniv設計并獲得了新的轉(zhuǎn)基因品系，在不同類型的內(nèi)皮細胞中產(chǎn)生獨特的熒光蛋白。然后，她的團隊開始實時成像其脊椎動物發(fā)育的透視模型，以找出哪些分子信號觸發(fā)靜脈內(nèi)皮細胞成為LECs。但研究人員很快意識到斑馬魚的淋巴發(fā)育并不完全遵循薩賓的模型。“結合這些線條，我們得出了這個驚人的發(fā)現(xiàn)，并非所有的淋巴管內(nèi)皮細胞來自同一個地方，”Yaniv說。

雖然她確實看到LEC正在從靜脈中萌發(fā)，但引導發(fā)芽的細胞，稱為LEC祖細胞，并不是你的磨損靜脈內(nèi)皮細胞。它們位于稱為后主靜脈的大血管的一側，它們似乎能夠發(fā)育成淋巴管，動脈和靜脈，使它們成為不同類型的多能祖細胞。Yaniv的數(shù)據(jù)表明，這些所謂的成血管細胞在發(fā)芽進入淋巴細胞之前從其他地方遷移到靜脈中，這意味著靜脈內(nèi)皮細胞不是LEC的唯一來源(Nature，522：56-61,2015)。

起初，Yaniv和她的學生們懷疑這??些細胞是LEC的新來源。但是Yaniv很快就知道Riley收集的數(shù)據(jù)證明了非小細胞對胚胎小鼠心臟中形成的淋巴管有貢獻(Nature，522：62-67,2015)。“我們非常高興地發(fā)現(xiàn)我們基本上看到了同樣的事情，”Yaniv說。

和Yaniv一樣，Riley還沒有著手挑戰(zhàn)現(xiàn)有的理解，即所有LEC都是從靜脈中萌芽出來的。他只是想描述哺乳動物心臟的淋巴發(fā)育特征。他的團隊使用譜系示蹤來標記表達在血管內(nèi)皮細胞中轉(zhuǎn)錄的基因的細胞，稱為Tie2和LEC特異性基因，期望標記重疊。但是，他說，“當我們看到Tie2標記時，我們沒有看到整個淋巴床都亮起來。”他們分析的大約20%的心臟LEC沒有表達Tie2或其他血液內(nèi)皮細胞基因，這意味著這些細胞來自其他地方。