研究人員揭開了免疫抑制藥物生物合成的神秘面紗
1893年發(fā)現(xiàn)的霉酚酸(MPA)是人類歷史上第一種被分離和結(jié)晶的天然抗生素。今天,這種真菌代謝產(chǎn)物已發(fā)展成多種一線免疫抑制藥物,用于控制器官移植過程中的免疫排斥反應(yīng),并治療各種自身免疫性疾病。然而,一個多世紀(jì)以來,這種古老而重要的分子的生物發(fā)生是一個未解之謎。
最近,中國科學(xué)院青島生物能源與生物加工技術(shù)研究所(QIBEBT)的科學(xué)家通過充分闡明MPA的生物合成途徑破解了這個有趣的黑盒子。該研究結(jié)果發(fā)表在國家科學(xué)學(xué)院院刊美利堅合眾國(的PNAS)。
有趣的是,觀察到所涉及的酶在不同的細(xì)胞器中被區(qū)室化,包括細(xì)胞質(zhì),內(nèi)質(zhì)網(wǎng),高爾基體和過氧化物酶體。研究人員發(fā)現(xiàn),MPA生物發(fā)生需要生物合成酶和β-氧化分解代謝機(jī)制之間非常獨(dú)特的合作。
在該途徑中,與乳膠清除酶有趣地同源的加氧酶MpaB'被鑒定為長期尋找的關(guān)鍵酶,其負(fù)責(zé)結(jié)構(gòu)上類似于橡膠的法呢側(cè)鏈的氧化裂解。
得到的羧酸中間體使其可被位于過氧化物酶體中的真菌β-氧化機(jī)器識別。以下連續(xù)的β-氧化鏈縮短過程由過氧化物酶體?;o酶A水解酶MpaH'優(yōu)雅地門控,從而導(dǎo)致MPA的有效和特異性產(chǎn)生。
科學(xué)家得出結(jié)論,分隔生物合成可能是真菌和植物等高等生物中天然產(chǎn)物生物合成的一個非常重要的特征。
他們希望他們的工作能夠促進(jìn)對這種現(xiàn)象的更多研究,因?yàn)閷φ婢锖铣擅傅膩喖?xì)胞定位及其參與產(chǎn)物形成和中間販運(yùn)的知識非常有限。
研究人員還希望從這項(xiàng)研究中獲得的見解將鼓勵工業(yè)菌株的改進(jìn),這將降低這種流行的免疫抑制藥物的成本以及基于MPA結(jié)構(gòu)衍生化的新型藥物開發(fā)。
最終,我們希望數(shù)百萬患者將從這項(xiàng)基礎(chǔ)研究中受益“
李勝英,該研究的通訊作者
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