真菌是用于藥物發(fā)現(xiàn)的豐富天然分子來源，但是許多挑戰(zhàn)已經(jīng)迫使制藥公司遠離這種恩惠?，F(xiàn)在，西北大學(xué)，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校和生物技術(shù)公司Intact Genomics的科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出一種技術(shù)，利用基因組學(xué)和數(shù)據(jù)分析技術(shù)有效篩選霉菌產(chǎn)生的分子，以尋找新的藥物 - 甚至可能是下一個青霉素。

“藥物發(fā)現(xiàn)需要回歸自然，霉菌是新藥的金礦，”西北大學(xué)的化學(xué)生物學(xué)家Neil L. Kelleher說。“我們已經(jīng)建立了一個可以擴展到行業(yè)的新平臺，以提供真正的新藥源。我們的方法不是重新發(fā)現(xiàn)青霉素，而是系統(tǒng)地提取有價值的新化學(xué)物質(zhì)和制造它們的基因。然后可以對它們進行深入研究。 “

Kelleher是Weinberg藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院生命科學(xué)的Walter和Mary E. Glass主席，也是蛋白質(zhì)組學(xué)卓越中心的主任。

科學(xué)家認為，有數(shù)千甚至數(shù)百萬的真菌分子等待被發(fā)現(xiàn)，具有巨大的健康，社會和經(jīng)濟效益。這項新技術(shù)系統(tǒng)地從微生物世界中識別出強大的生物活性分子，這些分子通過數(shù)千年的進化而得到磨練 - 用于新的藥物引導(dǎo)。例如，這些小分子可能導(dǎo)致新的抗生素，免疫抑制藥物和高膽固醇的治療。

四年來，Kelleher與Nancy P. Keller，威斯康星州的Mycology的Robert L. Metzenberg和Kenneth B. Raper教授以及圣路易斯Intact Genomics的同事合作開發(fā)了這項技術(shù)，稱為FAC-MS(真菌人工)具有代謝組學(xué)評分的染色體)。

在最近的工作中，研究人員將他們的精制方法應(yīng)用于三種不同的真菌物種，并從他們用新工藝篩選的56個基因簇中發(fā)現(xiàn)了17種新的天然產(chǎn)物。這是30%的命中率，凱萊赫說，這是“非常驚人的”。

該研究將于6月12日由Nature Chemical Biology出版。完整基因組學(xué)的Kelleher，Keller和Chengcang C. Wu是該論文的相應(yīng)作者。

“真菌制造這些天然產(chǎn)品是有原因的，其中很多都是抗菌藥物，”威斯康星州醫(yī)學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)與細菌學(xué)教授凱勒說。“它們被用作殺滅或阻止其他真菌，細菌或任何其他競爭微生物在真菌生長區(qū)域生長的武器。真菌化合物是多種藥物的主要來源。”

這三個機構(gòu)中的每一個都在開發(fā)FAC-MS方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。三步系統(tǒng)使用基因組學(xué)和分子生物學(xué)來識別和捕獲大片真菌DNA，稱為基因簇，很可能產(chǎn)生新的感興趣的分子，將DNA置于模擬真菌中，在實驗室中輕松生長然后使用質(zhì)譜和數(shù)據(jù)分析分析化學(xué)產(chǎn)品。

最近，使用真菌物種進行藥物發(fā)現(xiàn)的科學(xué)家面臨著許多問題：研究人員能夠系統(tǒng)地解開真菌化合物的速度緩慢;重新發(fā)現(xiàn)舊化合物，如青霉素;真菌可以產(chǎn)生什么與實際產(chǎn)生的差異;能夠知道你何時擁有一種新的化學(xué)物質(zhì)，而不是數(shù)千種更普通的化合物。

Northwestern-Wisconsin-Intact Genomics團隊致力于解決這些問題，以大大提高識別新化學(xué)品和負責(zé)其生產(chǎn)的基因簇的通量。

“因為這些分子來自生物系統(tǒng)，它們往往比制藥實驗室制造的新分子更復(fù)雜，”Kenneth D. Clevenger說，他是美國國立衛(wèi)生研究院國家研究服務(wù)獎Kelleher實驗室的博士后研究員。在西北大學(xué)和該研究的第一作者。“來自真菌的分子易于與細胞和蛋白質(zhì)相互作用，因此，從這個意義上講，它們有希望。我們希望我們能找到有用的生物活性，從而產(chǎn)生新的藥物。”

研究人員說，自然化學(xué)生物學(xué)研究的一大進步是他們在一項研究中能夠解決多少基因簇。他們沒有報告一兩個，而是挑選了56個基因簇并抽出了17種新的天然產(chǎn)物，并選擇了一種嚴(yán)格的深度特征，他們將其命名為valactamide。

“我們設(shè)計了一種方法，我們可以從真菌中取出所有56個基因簇，打包它們并經(jīng)歷一個我們可以嘗試表達所有這些基因的過程，”威斯康辛凱勒實驗室的高級科學(xué)家Jin Woo Bok說。這項研究的第一作者。

如果達到工業(yè)規(guī)模，新的FAC-MS工藝將有助于馴化野生霉菌，從而重新利用來自自然界的化合物進行藥物發(fā)現(xiàn)。