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      關(guān)于蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)的新知識(shí)可以塑造藥物開發(fā)的未來
      
			
      
				2019-06-14 09:09:45
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      新研究為蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)如何控制一組稱為絲氨酸蛋白酶的酶的活性提供了機(jī)制。由于絲氨酸蛋白酶在血液凝固，先天免疫系統(tǒng)和組織重塑中起關(guān)鍵作用，因此該結(jié)果對(duì)于開發(fā)用于治療各種疾病的新藥可能是重要的。
      

      關(guān)于蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)的新知識(shí)可以塑造藥物開發(fā)的未來
      

      通常認(rèn)為蛋白質(zhì)具有穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)，具有明確限定的肽鏈折疊。然而，肽鏈似乎經(jīng)歷小的或大的運(yùn)動(dòng)，其不斷地改變蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。這些三維結(jié)構(gòu)的不斷變化被稱為蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)。雖然已經(jīng)確定蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)在一組稱為絲氨酸蛋白酶的酶的活性水平中起關(guān)鍵作用，但這些觀察背后的機(jī)制仍然是難以捉摸的。由于絲氨酸蛋白酶的活性水平在血液凝固中起重要作用，先天免疫系統(tǒng)和組織重塑，蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)因此成為調(diào)節(jié)這些重要生理過程的關(guān)鍵因素。
      

      最近在高度認(rèn)可的期刊“自然科學(xué)報(bào)告”上發(fā)表的這項(xiàng)新研究為控制絲氨酸蛋白酶尿激酶活性水平的蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)提供了機(jī)制見解。奧胡斯大學(xué)的研究人員已經(jīng)解決了尿激酶的五種不同的X射線晶體結(jié)構(gòu)。
      

      “確定尿激酶的晶體結(jié)構(gòu)絕非易事，”Postdoc Tobias Kromann-Hansen說。“尿激酶是一種超級(jí)動(dòng)態(tài)蛋白，不斷改變其三維結(jié)構(gòu)。這使晶體的形成變得復(fù)雜，”Tobias Kromann-Hansen繼續(xù)說道。為了解決這個(gè)問題，奧胡斯大學(xué)的研究人員與布魯塞爾自由大學(xué)和魯汶大學(xué)的研究人員合作開發(fā)了一組駱駝科動(dòng)物抗體，這種抗體與尿激酶特異性結(jié)合。
      

      “駱駝抗體已被證明是X射線晶體學(xué)中非常有用的工具，因?yàn)樗鼈兛梢苑€(wěn)定動(dòng)態(tài)蛋白質(zhì)，從而促進(jìn)晶體的形成，”Tobias Kromann-Hansen說。晶體結(jié)構(gòu)為研究人員提供了尿激酶的五種不同快照，并顯示尿激酶肽鏈經(jīng)歷了驚人的大運(yùn)動(dòng)。這些運(yùn)動(dòng)使用特殊技術(shù)HDX-MS(氫氘交換后跟質(zhì)譜)進(jìn)一步繪制，其中圣地亞哥加利福尼亞大學(xué)的Elizabeth A. Komives教授是世界領(lǐng)先的專家。與生化研究相比，X射線晶體結(jié)構(gòu)和HDX-MS數(shù)據(jù)提供了蛋白質(zhì)分子機(jī)制的詳細(xì)描述?？刂颇蚣っ富钚运降膭?dòng)力學(xué)。
      

      結(jié)果提供了對(duì)絲氨酸蛋白酶機(jī)制功能的基本了解。但研究人員希望這些結(jié)果可以為藥物發(fā)現(xiàn)和治療各種疾病提供新的可能性。Tobias Kromann-Hansen解釋說：“通過這些結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)尿激酶可以在活性和非活性狀態(tài)之間平衡存在。我們現(xiàn)在知道非活性狀態(tài)的形式。通過開發(fā)特異性識(shí)別和穩(wěn)定非活性狀態(tài)的分子，我們可以將平衡轉(zhuǎn)向非活性狀態(tài)，從而抑制尿激酶在例如癌癥和關(guān)節(jié)炎中的疾病促進(jìn)活性。我們希望在其他絲氨酸蛋白酶中找到類似的無活性狀態(tài)，以便將這一原則應(yīng)用于治療其他嚴(yán)重涉及高絲氨酸蛋白酶的疾病活動(dòng)水平。“
      
			

			
        
      
			
      
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