研究人員探測(cè)蛋白質(zhì)多樣性
蛋白質(zhì)構(gòu)成了一個(gè)多樣化的分子,在從催化反應(yīng)到幫助對(duì)抗感染到通過身體輸送氧氣等各個(gè)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用?,F(xiàn)在,哈佛大學(xué)的科學(xué)家們開始為這種多樣性的驅(qū)動(dòng)因素提供答案。
在化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)教授Eugene Shakhnovich和Shakhnovich實(shí)驗(yàn)室的研究生Amy Gilson的帶領(lǐng)下,研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性在不同蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的進(jìn)化中起著重要作用。該研究還表明,蛋白質(zhì)的多樣性很可能是從少數(shù)祖先進(jìn)化而來的。
“我們?cè)诒疚闹杏懻摿藘蓚€(gè)基本問題。一個(gè)是我們看到的所有多樣性是從少數(shù)祖先演化還是這些結(jié)構(gòu)是如何融合的,”Gilson說,他是化學(xué)物理學(xué)博士候選人。文理學(xué)研究生院。
她說,第二個(gè)問題是為什么具有不同序列的蛋白質(zhì)傾向于采用相同的結(jié)構(gòu) - 直到某一點(diǎn)。
毫不奇怪,具有相同序列的蛋白質(zhì)具有相同的結(jié)構(gòu)。吉爾森說,令人驚訝的是,只有30%序列的蛋白質(zhì)仍采用相同的結(jié)構(gòu)。低于該門檻,所有投注均已關(guān)閉。
“這就是本文的全部?jī)?nèi)容,”Shakhnovich說。“我們想要做的是理解并解釋這種現(xiàn)象的原因,因?yàn)槌似婀种?,它?duì)我們?nèi)绾文M蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有很大影響。如果我們知道相似的序列是什么,那么我們就能理解你什么時(shí)候能夠成功當(dāng)你可以預(yù)料到建模失敗時(shí)。“
為了理解為什么30%標(biāo)記是重要的,Gilson和Shakhnovich采取了一個(gè)不尋常的步驟 - 而不是按家族或功能對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行分組,他們根據(jù)熱力學(xué)穩(wěn)定性對(duì)它們進(jìn)行分組。
“我們看到的是,對(duì)于最穩(wěn)定的蛋白質(zhì)來說存在很強(qiáng)的閾值,但它對(duì)于不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)來說更加溫和,”吉爾森說。“這表明穩(wěn)定性對(duì)于結(jié)構(gòu)演變非常重要。”
“這個(gè)想法是非常穩(wěn)定的蛋白質(zhì)穩(wěn)定是有原因的,”Shakhnovich補(bǔ)充說。“如果你開始搗亂他們,這可能會(huì)傷害有機(jī)體,所以他們正在進(jìn)行強(qiáng)有力的選擇以維持這種穩(wěn)定性......這限制了他們改變結(jié)構(gòu)的能力。”
他說,不太穩(wěn)定的蛋白質(zhì)面臨的限制要少得多,因此即使變化影響其穩(wěn)定性,也更容易改變其結(jié)構(gòu)。穩(wěn)定蛋白質(zhì)保持穩(wěn)定的壓力在它們的進(jìn)化中創(chuàng)造了一個(gè)門檻。
“在我們使用的計(jì)算模型中,蛋白質(zhì)最初是穩(wěn)定的,當(dāng)它們開始發(fā)散時(shí),一些保持穩(wěn)定,但對(duì)于其他人來說,它并不那么重要,因?yàn)樗鼈冊(cè)诜€(wěn)定性的進(jìn)化選擇方面較弱,”Shakhnovich說。“但是保持穩(wěn)定的蛋白質(zhì),他們非常保守地移動(dòng) - 他們沒有改變結(jié)構(gòu)的奢侈品,因?yàn)樗鼤?huì)失去穩(wěn)定性。”
Shakhnovich說,理解閾值如何影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的進(jìn)化不僅是一個(gè)基本的科學(xué)問題,而且因?yàn)樗鼘?duì)同源性建模具有廣泛的意義,科學(xué)家用它來理解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
“理想情況下,科學(xué)家希望能夠做的是根據(jù)其序列確定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),”吉爾森說。“我們還沒有能夠做到這一點(diǎn),所以我們使用同源建模。所以如果有一個(gè)你感興趣的蛋白質(zhì),你知道序列但不知道結(jié)構(gòu),你可以建立一個(gè)結(jié)構(gòu)模型將它模板化為具有相似序列和已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。“
從那里,Shakhnovich說,研究人員可以專注于以更系統(tǒng)的方式對(duì)差異進(jìn)行建模。
Shakhnovich說,除了提供關(guān)于生物學(xué)中一個(gè)基本問題的關(guān)鍵見解外,該研究還充分說明了蛋白質(zhì)的物理特性與生物體的進(jìn)化適應(yīng)性之間的聯(lián)系。
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