僅在美國(guó)，細(xì)菌金黃色葡萄球菌的抗生素耐藥性每年造成11,300人死亡 - 這個(gè)數(shù)字相當(dāng)于該國(guó)革蘭氏陽(yáng)性耐藥細(xì)菌引起的死亡總數(shù)的一半。如此高的死亡率與細(xì)菌獲得抗生素抗性的速度有關(guān)。在生物醫(yī)學(xué)研究所(巴塞羅那IRB)進(jìn)行的一項(xiàng)研究涉及馬德里Centro deInvestigacionesBiológicas(CIB-CSIC)的合作，確定了金黃色葡萄球菌用于獲取和轉(zhuǎn)移基因的機(jī)制的關(guān)鍵組成部分。賦予對(duì)抗生素的抗性。這項(xiàng)工作已于本周發(fā)表在“美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”(PNAS)上)。

“對(duì)抗細(xì)菌的斗爭(zhēng) - 特別是在它們是主要威脅的醫(yī)院環(huán)境中 - 意味著要了解基因如何轉(zhuǎn)移以適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。例如，當(dāng)他們接受新抗生素治療時(shí)，”研究負(fù)責(zé)人和IRB巴塞羅那集團(tuán)領(lǐng)導(dǎo)人Miquel Coll，也是CSIC研究員，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度研究水平基因轉(zhuǎn)移。

阻止傳播

“水平基因轉(zhuǎn)移賦予細(xì)菌以非凡的能力進(jìn)化和快速適應(yīng) - 例如人類(lèi)沒(méi)有的能力，”Coll說(shuō)。其中一種途徑稱(chēng)為結(jié)合，這是兩種細(xì)菌結(jié)合的過(guò)程，其中一種將稱(chēng)為質(zhì)粒的DNA轉(zhuǎn)移到另一種。“質(zhì)粒是一小塊環(huán)狀DNA，只含有很少的基因，通常包括抗生素抗性基因，只需幾分鐘即可在細(xì)菌之間傳遞，”他解釋道。

水平基因轉(zhuǎn)移涉及其中松弛酶(酶蛋白)是關(guān)鍵組分的機(jī)制。由于松弛酶與質(zhì)粒DNA片段形成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)的3-D分辨率，研究人員已經(jīng)確定氨基酸組氨酸是DNA加工中的關(guān)鍵元素，因此在轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散中抵抗

“我們發(fā)現(xiàn)的是，金黃色葡萄球菌的不同菌株的松弛酶不同，因?yàn)樗褂昧宋覀兯赖娜魏纹渌沙诿付疾皇褂玫陌被幔?rdquo;該研究的第一作者，Radoslaw Pluta，前“解釋說(shuō)。 la Caixa“巴塞羅那IRB博士生，目前是波蘭華沙國(guó)際分子與細(xì)胞生物學(xué)研究所的博士后研究員。

組氨酸是催化殘基，其允許松弛酶切割DNA，與其結(jié)合，并拉伸兩條鏈中的一條并將其帶入受體細(xì)菌中，其中鏈再次復(fù)制以形成質(zhì)粒的雙鏈。這種新質(zhì)?，F(xiàn)在擁有抗性基因和將它們轉(zhuǎn)移到另一種細(xì)菌的機(jī)制?？茖W(xué)家指出，這種催化組氨酸存在于85%的金黃色葡萄球菌菌株的松弛酶中。

為了測(cè)試組氨酸在水平基因轉(zhuǎn)移中是否具有決定性作用，參與該研究的CIB-CSIC的Manuel Espinosa小組的研究人員用不同的氨基酸取代了它，并證實(shí)它可以阻止培養(yǎng)皿中的轉(zhuǎn)移。

組氨酸的突變不會(huì)殺死這種細(xì)菌，而是阻止基因轉(zhuǎn)移。如何利用這種機(jī)制來(lái)對(duì)抗感染?“我不知道，”科爾說(shuō)，“但我們現(xiàn)在知道有關(guān)致死細(xì)菌的更多細(xì)節(jié)，這可能為分子的發(fā)展鋪平道路，以防止耐藥菌株的傳播”。

Coll解釋說(shuō)，醫(yī)院感染是最難解決的問(wèn)題。他說(shuō)：“我們正處于一場(chǎng)我們總是失敗的競(jìng)賽中，因?yàn)楫?dāng)一種新的抗生素被推出時(shí)，抵抗力很快就會(huì)出現(xiàn)并擴(kuò)散。”科學(xué)家補(bǔ)充說(shuō)，醫(yī)院使用的抗生素清單“太短”了。除了開(kāi)發(fā)新抗生素的困難外，科爾還評(píng)論了阻礙進(jìn)步的另一個(gè)障礙。“投資很少，因?yàn)橹扑幮袠I(yè)還有其他優(yōu)先事項(xiàng)。雖然這非常有效，但應(yīng)該匯集公共和私營(yíng)部門(mén)的資源”。

這項(xiàng)工作涉及Modesto Orozco小組的合作，也在IRB Barcelona，該小組進(jìn)行了理論研究，通過(guò)組氨酸驗(yàn)證質(zhì)粒DNA與蛋白質(zhì)之間的化學(xué)反應(yīng)。使用在格勒諾布爾的歐洲同步加速器中通過(guò)X射線衍射獲得的數(shù)據(jù)，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了由蛋白質(zhì)和DNA形成的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)分辨率。