干細(xì)胞是我們體內(nèi)所有特化細(xì)胞構(gòu)建的空白板巖，它們是身體中每個(gè)器官和組織的基礎(chǔ)。

由新加坡國(guó)立大學(xué)(NUS)機(jī)械生物學(xué)研究所(MBI)GV Shivashankar教授和意大利FIRC分子腫瘤學(xué)研究所(IFOM)領(lǐng)導(dǎo)的最新研究表明，成熟細(xì)胞可以重編程為可重新部署的干細(xì)胞。沒(méi)有直接的遺傳修飾 - 通過(guò)將它們限制在一個(gè)確定的幾何空間中一段時(shí)間??。

“我們的突破性研究結(jié)果將為組織工程和再生醫(yī)學(xué)開(kāi)發(fā)新一代干細(xì)胞技術(shù)，可以克服地質(zhì)操作的負(fù)面影響，”Shivashankar教授說(shuō)。

轉(zhuǎn)回蜂窩時(shí)鐘

自從科學(xué)家們首次證明成熟細(xì)胞可以在實(shí)驗(yàn)室中重新編程成為能夠在體內(nèi)發(fā)育成任何細(xì)胞類(lèi)型的多能干細(xì)胞以來(lái)，已有十多年了。在那些早期研究中，研究人員通過(guò)引入重置細(xì)胞基因組程序的外部因素來(lái)遺傳修飾成熟細(xì)胞，基本上將時(shí)鐘轉(zhuǎn)回并使其恢復(fù)到未分化或非特化狀態(tài)。然后可以將所得的實(shí)驗(yàn)室制造的細(xì)胞(稱(chēng)為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC))編程到不同的細(xì)胞類(lèi)型中，用于組織修復(fù)，藥物發(fā)現(xiàn)甚至生長(zhǎng)用于移植的新器官。重要的是，這些細(xì)胞不需要從胚胎中收獲。

然而，主要的障礙是從iPSC發(fā)展的任何特化細(xì)胞在被引入體內(nèi)后形成腫瘤的趨勢(shì)。為了理解為什么會(huì)發(fā)生這種情況，研究人員將注意力轉(zhuǎn)向了解干細(xì)胞分化和生長(zhǎng)如何在體內(nèi)受到調(diào)節(jié)，特別是在發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞如何自然地恢復(fù)到未成熟干細(xì)胞樣狀態(tài)或轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N細(xì)胞類(lèi)型，或在組織維護(hù)。

Shivashankar教授的研究小組已經(jīng)證明，成熟細(xì)胞可以在體外重編程為多能干細(xì)胞，而無(wú)需對(duì)成熟細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，只需將細(xì)胞限制在確定的生長(zhǎng)區(qū)域即可。

重置成熟細(xì)胞

當(dāng)成纖維細(xì)胞(在肌腱和韌帶等結(jié)締組織中發(fā)現(xiàn)的一種成熟細(xì)胞)被限制在矩形區(qū)域時(shí)，它們很快就呈現(xiàn)出基質(zhì)的形狀(細(xì)胞所附著的表面或介質(zhì))。根據(jù)Shivashankar實(shí)驗(yàn)室以前的工作，這表明細(xì)胞正在測(cè)量并響應(yīng)其環(huán)境的物理特性，并將這些信息傳遞到核心，DNA包裝和基因組程序?qū)⑾鄳?yīng)地進(jìn)行調(diào)整。

研究小組將細(xì)胞培養(yǎng)10天，直到它們形成球形細(xì)胞簇。對(duì)這些簇內(nèi)細(xì)胞的遺傳分析顯示，第六天通常與成熟成纖維細(xì)胞相關(guān)的染色質(zhì)(包裝DNA的濃縮形式)的特定特征丟失。到第10天，細(xì)胞表達(dá)通常與胚胎干細(xì)胞和iPSC相關(guān)的基因。研究人員現(xiàn)在已經(jīng)了解到，通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間限制成熟細(xì)胞，成熟的成纖維細(xì)胞可以變成多能干細(xì)胞。

為了證實(shí)成纖維細(xì)胞確實(shí)被重新編程為干細(xì)胞，研究人員隨后將它們的生長(zhǎng)高效率地導(dǎo)入兩種不同的特化細(xì)胞類(lèi)型。一些細(xì)胞也被導(dǎo)回成纖維細(xì)胞。

干細(xì)胞技術(shù)重新定義

研究中使用的物理參數(shù)反映了細(xì)胞可以在體內(nèi)暴露的瞬態(tài)幾何約束。例如，在發(fā)育過(guò)程中，幾何圖案和壁龕的建立對(duì)于功能組織和器官的形成是必不可少的。同樣，當(dāng)組織因受傷或疾病而受損時(shí)，細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷突然的環(huán)境改變。在每種情況下，成熟細(xì)胞可以恢復(fù)為多能干細(xì)胞樣狀態(tài)，然后重新部署為用于修復(fù)或維持組織的特化細(xì)胞。

“雖然已經(jīng)確定將干細(xì)胞限定在確定的幾何圖案和底物特性可以指導(dǎo)它們分化成特化細(xì)胞，但這項(xiàng)研究首次表明機(jī)械線(xiàn)索可以重置成熟細(xì)胞的基因組程序并使它們恢復(fù)到多能狀態(tài)，“Shivashankar教授解釋道。

他補(bǔ)充說(shuō)：“使用幾何約束重新編程成熟細(xì)胞可能更好地反映了體內(nèi)天然存在的過(guò)程。更重要的是，我們的研究結(jié)果使研究人員能夠高效地從成熟細(xì)胞中產(chǎn)生干細(xì)胞，而無(wú)需對(duì)它們進(jìn)行遺傳修飾。”

該團(tuán)隊(duì)的研究成果于2018年5月發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(PNAS)上。