孕婦在懷孕期間吸煙是一種會導(dǎo)致出生缺陷的已知風(fēng)險。它與后代長期不良的神經(jīng)行為、心血管、呼吸、內(nèi)分泌和代謝結(jié)果密切相關(guān)。尼古丁是香煙的主要化學(xué)成分，它是增加患病風(fēng)險的主要原因。不幸的是，含有尼古丁的新煙草產(chǎn)品的引進(jìn)和傳播，例如電子香煙，正在逆轉(zhuǎn)最近在減少煙草使用方面取得的進(jìn)展。

由Stanford心血管研究所所長Joseph C. Wu博士和Simon H. Stertzer領(lǐng)導(dǎo)的最新一項研究表明，他們開發(fā)的一種人類胚胎干細(xì)胞(hESC)模型，可以為尼古丁對發(fā)育中胎兒體內(nèi)個體器官和細(xì)胞的影響提供新的見解，也可用于優(yōu)化藥物和環(huán)境毒性篩查。

研究結(jié)果以題為“Single-Cell Sequencing of Human Embryonic Stem Cell Differentiation Delineates Adverse Effects of Nicotine on Embryonic Development(單細(xì)胞測序的人類胚胎干細(xì)胞分化劃定不良尼古丁對胚胎發(fā)育的影響)”發(fā)表在《Stem Cell Reports》雜志上。

“在煙草、電子煙和尼古丁口香糖等產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的尼古丁，可能會對懷孕期間發(fā)育中的胚胎的不同器官產(chǎn)生廣泛、有害的影響，”Wu評論道，“這些結(jié)果尤其重要，因為它們?yōu)榻逃娪绕涫悄贻p女性，在懷孕或考慮生育時遠(yuǎn)離吸煙提供了科學(xué)依據(jù)。”

大量的研究闡明了，尼古丁對動物(主要是嚙齒動物)的不良影響。動物研究表明，孕期接觸尼古丁，對胎兒發(fā)育有不利影響，包括引起細(xì)胞損傷、炎癥增加、氧化應(yīng)激和細(xì)胞復(fù)制受損。但是由于物種間的差異，這項研究是否可以應(yīng)用于人類仍然存在疑問。雖然其他研究通過大量RNA測序分析，利用人體細(xì)胞檢測尼古丁的毒性，但這些傳統(tǒng)研究不允許研究人員在單細(xì)胞水平上研究其影響。因此，尼古丁對人類胚胎發(fā)育的影響和潛在的分子機(jī)制仍然知之甚少。

為了解決這些局限性，Wu的團(tuán)隊和他們的合作者使用單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)來分析21天的尼古丁暴露對人類胚胎干細(xì)胞來源的胚胎體(EBs)產(chǎn)生的12500個細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組的影響。這些是實(shí)驗室培育的3D聚合體，由不同類型的多能細(xì)胞分化成各種類型的細(xì)胞，最終形成包括心臟、大腦、肝臟、血管和肌肉在內(nèi)的器官。

分析的EB細(xì)胞類型包括6個主要祖細(xì)胞：神經(jīng)細(xì)胞、肝臟細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和肌肉細(xì)胞。結(jié)果表明，尼古丁的暴露降低了細(xì)胞存活率，增加了活性氧(ROS)，并降低了胚胎體的大小，導(dǎo)致異常的形成和分化。尼古丁暴露還會改變從hESCs分化出來的各種祖細(xì)胞的細(xì)胞周期，并導(dǎo)致細(xì)胞間通訊失調(diào)——這是一種尚未得到充分研究的不良影響。

“這很重要，因為我們知道，吸煙和尼古丁已被證明會增加內(nèi)分泌、生殖、呼吸、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的病理風(fēng)險，這些系統(tǒng)依賴于多種細(xì)胞類型之間復(fù)雜而動態(tài)的相互作用來實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡和功能。”Wu補(bǔ)充說。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，尼古丁暴露會導(dǎo)致與金屬毒性和線粒體功能、大腦畸形和智力缺陷、肌肉發(fā)育和疾病、肺部疾病以及影響心肌細(xì)胞收縮能力的Ca2+相關(guān)心律失常相關(guān)的基因表達(dá)改變。

“我們研究的一個重要意義是，現(xiàn)在已經(jīng)驗證了一種評估藥物和環(huán)境毒性對人類胚胎發(fā)育影響的新方法，”Wu說，“但一個主要的限制是，我們不能用胚胎體細(xì)胞分化來概括孕婦的全身生理。例如，運(yùn)動、壓力、食物或激素變化的影響在這個模型中沒有被體現(xiàn)出來。”

未來，研究人員計劃進(jìn)一步研究尼古丁誘導(dǎo)胎兒出生缺陷的機(jī)制。Wu說，“我們希望這將有助于發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，幫助醫(yī)生更好地預(yù)防、診斷和治療這些疾病。此外，我們計劃利用我們的hESC衍生的胚胎體模型和單細(xì)胞測序技術(shù)，研究空氣污染等其他有害條件對人類胚胎發(fā)育的更廣泛影響。”