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      結(jié)核菌中的自殺系統(tǒng)可能是治療的關(guān)鍵
      
			
      
				2019-02-23 10:37:48
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      結(jié)核病(TB)是全球十大死因之一。2017年，全球有1000萬(wàn)人患結(jié)核病，130萬(wàn)人死亡。導(dǎo)致結(jié)核病的細(xì)菌的基因組具有特殊的毒素 - 抗毒素系統(tǒng)，具有令人驚訝的功能：一旦毒素被激活，所有細(xì)菌細(xì)胞都會(huì)死亡，從而阻止疾病。由漢堡EMBL的Wilmanns小組共同領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際研究小組研究了治療目標(biāo)的這一有希望的特征。他們現(xiàn)在分享分子細(xì)胞系統(tǒng)的第一個(gè)高分辨率細(xì)節(jié)。
      

      結(jié)核菌中的自殺系統(tǒng)可能是治療的關(guān)鍵
      

      結(jié)核分枝桿菌是在人類中引起結(jié)核病的細(xì)菌。它的基因組擁有80個(gè)所謂的毒素 - 抗毒素(TA)系統(tǒng)，這些系統(tǒng)是一組密切相關(guān)的基因，可編碼毒性蛋白和抗毒素 - 中毒解毒劑。
      

      當(dāng)細(xì)菌正常生長(zhǎng)時(shí)，抗毒素的存在會(huì)阻止毒素活性。但在缺乏營(yíng)養(yǎng)等壓力條件下，專用酶會(huì)迅速降解抗毒素分子。這可以激活細(xì)胞中的毒素蛋白，減緩細(xì)菌的生長(zhǎng)，使它們能夠在壓力環(huán)境中生存。
      

      一種特殊的TA系統(tǒng)具有更顯著的效果：在沒(méi)有抗毒素的情況下，毒素殺死細(xì)菌。由于該系統(tǒng)具有治療目標(biāo)的潛力，來(lái)自EMBL Hamburg，CNRS /UniversitédeToulouse的IPBS和倫敦Crick研究所的研究人員聯(lián)合起來(lái)更加詳細(xì)地研究該TA系統(tǒng)。“我們的目標(biāo)是看到TA系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，以便我們可以嘗試?yán)斫馍踔敛倏v它。就好像我們以前盲目地工作一樣，”負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的Wilmanns集團(tuán)EMBL科學(xué)家科學(xué)家Annabel Parret說(shuō)。
      

      由第一作者Diana Freire在八個(gè)月內(nèi)解決的高分辨率結(jié)構(gòu)揭示了一個(gè)具有雙圓環(huán)形狀的大而緊湊的系統(tǒng)。“它看起來(lái)像一顆鉆石，非常穩(wěn)定，”EMBL集團(tuán)領(lǐng)導(dǎo)人Matthias Wilmanns說(shuō)。該結(jié)構(gòu)類似于霍亂和白喉的毒素，這些疾病導(dǎo)致流行病，即使在過(guò)去100年內(nèi)仍有數(shù)十萬(wàn)人死亡。
      

      對(duì)結(jié)構(gòu)的了解為進(jìn)一步研究系統(tǒng)的生物化學(xué)提供了重要指導(dǎo) - 這是項(xiàng)目的一個(gè)挑戰(zhàn)性部分。通過(guò)使用跨學(xué)科方法，團(tuán)隊(duì)能夠發(fā)現(xiàn)TA系統(tǒng)的行動(dòng)模式的細(xì)節(jié)。當(dāng)毒素從其解毒劑中解離時(shí)，它會(huì)被激活并開始降解稱為NAD +分子的基本細(xì)胞代謝物。這種“自殺”活動(dòng)最終導(dǎo)致所有細(xì)菌細(xì)胞死亡。為什么細(xì)菌有這樣的自殺系統(tǒng)令人費(fèi)解，但毫無(wú)疑問(wèn)它有可能被開發(fā)作為藥物靶點(diǎn)。
      

      “我們?cè)趫D盧茲的合作者已經(jīng)能夠通過(guò)以受控方式激活毒素來(lái)延長(zhǎng)感染結(jié)核病的小鼠的壽命，”Parret說(shuō)。“如果我們發(fā)現(xiàn)可以破壞TA系統(tǒng)的分子 - 從而引發(fā)細(xì)胞死亡 - 在結(jié)核病患者中，這將是完美的藥物。”
      

      該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在將篩選數(shù)千個(gè)小分子，看看他們是否具備這種能力。然而，TA系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)是如此穩(wěn)定，以至于找到一個(gè)可以打破它的入口點(diǎn)將是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。威爾曼斯說(shuō)，“但如果我們成功，這可能成為治療結(jié)核病和其他傳染病的新方法。”
      
			

			
        
      
			
      
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