來自萊斯大學(xué)理論生物物理中心(CTBP)和貝勒醫(yī)學(xué)院的一個研究小組表示，它創(chuàng)建了一個基本框架，用于研究癌細(xì)胞 - 無論是在腫瘤中還是作為單細(xì)胞 - 在轉(zhuǎn)移試圖被藥物阻斷時是否適應(yīng)身體的免疫系統(tǒng)。有朝一日，了解細(xì)胞的策略可以幫助科學(xué)家設(shè)計能夠控制它們的治療方法。

他們的模型顯示了基因調(diào)控和代謝途徑之間的直接聯(lián)系，以及癌細(xì)胞如何利用它來適應(yīng)惡劣環(huán)境，這一過程被稱為代謝可塑性。

在物理學(xué)家Herbert Levine博士和JoséOutuchic博士以及博士后研究員Dongya Jia博士的帶領(lǐng)下，研究人員研究了氧化磷酸化(OXPHOS)和糖酵解，這些代謝過程為細(xì)胞提供了增殖所需的能量和化學(xué)結(jié)構(gòu)單元。 。從他們的模型中，他們首次詳細(xì)描述了兩種蛋白質(zhì)參與者的活性，AMP活化蛋白激酶(AMPK)和缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)，OXPHOS和糖酵解的主要調(diào)節(jié)因子，分別具有三種主要代謝途徑的活性：葡萄糖氧化，糖酵解和脂肪酸氧化。

他們的理論模型由貝勒癌癥線粒體代謝研究人員實驗支持，該研究人員由Benny Abraham Kaipparettu博士領(lǐng)導(dǎo)。該小組的研究(“ 通過將基因調(diào)控與代謝途徑聯(lián)系起來闡明癌癥代謝可塑性 ”)出現(xiàn)在 美國國家科學(xué)院院刊上。“代謝可塑性使癌細(xì)胞能夠在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中在糖酵解和OXPHOS之間轉(zhuǎn)換其代謝表型。然而，癌細(xì)胞如何協(xié)調(diào)基因調(diào)控以平衡其糖酵解和OXPHOS活性仍然是未知的。以前，通過模擬癌癥代謝的基因調(diào)控，我們已經(jīng)報道癌細(xì)胞可以獲得穩(wěn)定的雜交代謝狀態(tài)，其中可以使用糖酵解和OXPHOS。在這里，為了全面描述癌癥代謝活動，我們通過將基因調(diào)控與代謝途徑相結(jié)合來建立理論框架，“研究人員寫道。

“我們的模擬結(jié)果表明，AMPK和HIF-1的活性，OXPHOS和糖酵解的主要調(diào)節(jié)劑分別與三種主要代謝途徑的活性直接相關(guān)：葡萄糖氧化，糖酵解和脂肪酸氧化。我們的模型進(jìn)一步表征雜交代謝狀態(tài)和代謝失活狀態(tài)，其中細(xì)胞具有低糖酵解和OXPHOS活性。我們使用來自一群乳腺癌患者的配對腫瘤和相鄰良性組織樣本的代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)以及來自癌癥基因組圖譜的RNA測序數(shù)據(jù)來驗證模型預(yù)測。我們通過體外進(jìn)一步驗證模型預(yù)測侵襲性三陰性乳腺癌(TNBC)細(xì)胞的研究。實驗結(jié)果證實，TNBC細(xì)胞可以維持雜交代謝表型，并且針對糖酵解和OXPHOS都是消除其代謝可塑性所必需的?？傊?，我們的工作是一個平臺，以對稱研究調(diào)整基因活動如何調(diào)節(jié)代謝途徑活動，反之亦然。“

“許多早期的癌癥論文都集中在Warburg效應(yīng)上，當(dāng)癌細(xì)胞主要在氧氣存在的情況下主要使用糖酵解時，”Onuchic說。“這是事實，但它不像癌細(xì)胞放棄其他機(jī)制。他們變得越激進(jìn)，他們就越能夠使用任何可用的選擇來獲取能量。我們的模型顯示了這是可能的。“

“最近才讓人們關(guān)注OXPHOS，”賈補(bǔ)充道。“但他們并不真正了解癌細(xì)胞如何調(diào)節(jié)這兩種代謝表型。我們想知道癌細(xì)胞如何協(xié)調(diào)它們。由于基因調(diào)控和代謝途徑之間存在廣泛的交叉對話，我們認(rèn)為有必要同時研究癌癥代謝的這兩個不同方面。“

研究人員表示，他們的模型幫助團(tuán)隊磨練傳統(tǒng)基因組規(guī)模代謝模型可能遺漏的關(guān)鍵過程。“我們從簡單的模型開始，我們可以完全弄清楚發(fā)生了什么，然后我們在不失去對系統(tǒng)工作原理的基本理解的基礎(chǔ)上添加細(xì)節(jié)，”Levine說。

Jia的數(shù)學(xué)模型詳細(xì)介紹了癌細(xì)胞采用三種穩(wěn)定代謝狀態(tài)的聯(lián)系。一種是糖酵解狀態(tài)，其特征在于HIF-1的高活性和糖酵解途徑的高活性。第二種是OXPHOS狀態(tài)，其特征在于AMPK的高活性和諸如葡萄糖氧化和脂肪酸氧化的這種OXPHOS途徑的高活性。

第三種是雜合代謝狀態(tài)，其特征在于AMPK和HIF-1的高活性以及糖酵解和OXPHOS途徑。Rice模型顯示HIF-1和AMPK的存在可導(dǎo)致當(dāng)前癌癥療法難以解決的混合狀態(tài)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞相比，HIF-1的穩(wěn)定化和癌細(xì)胞中線粒體活性氧(ROS)生成率的提高可以促進(jìn)雜合代謝狀態(tài)。ROS是化學(xué)活性分子，對信號傳導(dǎo)很重要，但是高水平會破壞細(xì)胞。

Kaipparettu的Baylor團(tuán)隊使用來自乳腺癌患者和轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌實驗?zāi)Ｐ偷幕虮磉_(dá)數(shù)據(jù)支持該理論。實驗證據(jù)表明抑制細(xì)胞中的糖酵解活性可激活A(yù)MPK并增強(qiáng)OXPHOS。反過來也是如此。但是，攻擊糖酵解和OXPHOS的抑制劑的組合成功地消除了細(xì)胞的代謝可塑性。

“我們正試圖將代謝建模領(lǐng)域推向更大的靈活性，允許我們在細(xì)胞中看到的決策過程，”萊文說。“在這里，我們以一種相當(dāng)新穎的方式將基因與新陳代謝結(jié)合起來。

“它仍然是所有代謝途徑的有限視圖，”他說。“還有其他可能性未包含在我們的模型中。我們最終需要講一個更完整的故事來真正了解正在發(fā)生的事情。“