研究為基因DNA序列如何控制基因活動帶來了新的理解

來自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的一組研究人員揭示了DNA中調(diào)節(jié)序列的結(jié)構(gòu)如何被包裝在細(xì)胞中。“這項工作有助于更好地理解基因序列所謂的增強(qiáng)子在我們的DNA中起著控制基因活性的作用，”資深作者Ken Zaret博士說，他是細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)教授和再生醫(yī)學(xué)研究所所長。該研究結(jié)果發(fā)表在本周的Molecular Cell上。

增強(qiáng)子影響哪種基因在每種類型的細(xì)胞中“開啟”或“關(guān)閉”，并且還控制每種基因被激活的程度。這種控制水平最終決定了響應(yīng)特定生理條件而產(chǎn)生的編碼蛋白質(zhì)的量。“最近的研究表明，增強(qiáng)功能的錯誤在各種疾病中至關(guān)重要，包括許多類型的癌癥，”Zaret說。“因此，我們需要詳細(xì)說明增強(qiáng)劑的工作原理。”

核小體，即每個細(xì)胞中DNA纏繞的蛋白質(zhì)復(fù)合物，固有地抑制基因調(diào)節(jié)蛋白與染色體的結(jié)合。這種包裝有助于在需要時將基因保持在“關(guān)閉”位置。大多數(shù)研究人員都假設(shè)核小體不存在于基因組的活性增強(qiáng)子位點(diǎn)，因此不會在增強(qiáng)子功能中發(fā)揮作用。

然而，當(dāng)?shù)谝蛔髡撸琙aret實(shí)驗室的博士后人員Makiko Iwafuchi-Doi博士修改了核小體繪圖技術(shù)時，她證明當(dāng)稱為先驅(qū)因子的基因調(diào)控蛋白時，核小體至少部分存在于增強(qiáng)子位點(diǎn)。附在他們身上。該信息提供了增強(qiáng)子序列和核小體如何相互作用的新視圖。

為了在細(xì)胞中引發(fā)必要的生理編程或重編程，基因調(diào)控因子必須能夠參與“關(guān)閉”且不經(jīng)常用于在細(xì)胞中表達(dá)的基因，這是Zaret實(shí)驗室在2015年Cell論文中建立的發(fā)現(xiàn)。這些沉默的基因通常嵌入由核小體覆蓋的緊密盤繞的“封閉”區(qū)域中。具有最高重編程活性的轉(zhuǎn)錄因子具有與封閉的核小體DNA上的靶位點(diǎn)相互作用的必要能力。這些轉(zhuǎn)錄蛋白是先驅(qū)因子，并且因為它們引發(fā)閉合染色質(zhì)中的分子變化而得名。

分子細(xì)胞論文的研究小組繼續(xù)表明，先驅(qū)因子有助于在它們所結(jié)合的單個核小體上暴露DNA片段。通過推出一種稱為接頭組蛋白的抑制蛋白，先驅(qū)因子允許其他調(diào)控因子獲得DNA。反過來，這允許增強(qiáng)子激活基因并促進(jìn)正常的細(xì)胞功能。

總之，這些研究揭示了先驅(qū)因素在活躍或“開啟”狀態(tài)下啟動和維持增強(qiáng)子站點(diǎn)的方式的新見解。先驅(qū)因子在控制胚胎中不同細(xì)胞的發(fā)育方面起著重要作用。它們還在使基因?qū)に赜蟹磻?yīng)方面發(fā)揮作用，包括激素反應(yīng)性人乳腺癌和前列腺癌。“我們期望通過了解先驅(qū)因素控制增強(qiáng)子功能的基本機(jī)制，我們將能夠加強(qiáng)我們將一種細(xì)胞改變?yōu)榱硪环N細(xì)胞的過程，”Zaret說。“這將有助于產(chǎn)生新的人類疾病模型，并有助于治療學(xué)的新細(xì)胞。”

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