基于dna的基因治療是一種常見(jiàn)的基因治療方法，與基于rna的基因治療相比，其治療效果較差。新的DNA必須在被納米顆粒或病毒載體運(yùn)輸后進(jìn)入細(xì)胞核，這可能是低效的或免疫原性的。但是一旦新的DNA就位，它就具有可控的優(yōu)勢(shì)。幾種公認(rèn)的方法都可以提高或降低基因的表達(dá)。這種控制在基于RNA的基因治療中一直缺乏，盡管RNA承諾更安全、更容易傳遞。

一項(xiàng)新的研究表明，通過(guò)引入RNA通路，基于RNA的基因治療可能變得更加可控。根據(jù)這項(xiàng)來(lái)自麻省理工學(xué)院的科學(xué)家的研究，編碼治療蛋白的RNA轉(zhuǎn)錄本可以和編碼RNA結(jié)合蛋白的RNA轉(zhuǎn)錄本一起傳遞。這些RNA結(jié)合蛋白可被設(shè)計(jì)成對(duì)小分子藥物作出反應(yīng)，并在需要時(shí)對(duì)編碼蛋白質(zhì)的RNA轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)表示支持或反對(duì)。

10月16日，《自然化學(xué)生物學(xué)》雜志發(fā)表了一篇題為《哺乳動(dòng)物細(xì)胞中rna傳遞通路的小分子調(diào)控》的文章，詳細(xì)介紹了這種基于rna的基因治療新方法。這篇文章描述了一個(gè)小分子調(diào)控修飾RNA (modRNA)和自復(fù)制RNA (replicon)表達(dá)的平臺(tái)。

這篇文章的作者寫(xiě)道:“我們?cè)O(shè)計(jì)小分子反應(yīng)RNA結(jié)合蛋白來(lái)控制RNA編碼的基因回路中蛋白質(zhì)的表達(dá)。”“加上特定的modRNA劑量或來(lái)自復(fù)制子(包括亞基因組啟動(dòng)子庫(kù))的工程元素，我們證明了從外部調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)時(shí)間和水平的能力。”

本質(zhì)上，這些控制機(jī)制促進(jìn)了開(kāi)關(guān)的構(gòu)建。此外，開(kāi)關(guān)的組合可以產(chǎn)生兩個(gè)輸出開(kāi)關(guān)，這支持使用誘導(dǎo)劑在兩個(gè)基因表達(dá)狀態(tài)之間進(jìn)行選擇。這種轉(zhuǎn)換可以讓醫(yī)生更準(zhǔn)確地為個(gè)別患者量身定做治療方案。如果有必要，它們還提供了一種快速關(guān)閉基因轉(zhuǎn)錄本的方法。

“由于復(fù)制的動(dòng)態(tài)性，電路的性能可以調(diào)整，允許不同的蛋白質(zhì)在不同的時(shí)間表達(dá)，都來(lái)自同一條RNA鏈，”麻省理工學(xué)院研究生雅各布·貝克萊夫(Jacob Becraft)說(shuō)，他是目前這項(xiàng)研究的主要作者之一。

“從歷史上看，基因療法遇到了安全問(wèn)題，”他繼續(xù)說(shuō)。“但隨著合成生物學(xué)的新進(jìn)展，我們可以創(chuàng)造全新的‘智能療法’范式，積極參與患者自身的細(xì)胞，以提高療效和安全性。”

麻省理工學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的這個(gè)團(tuán)隊(duì)，包括目前這項(xiàng)研究的資深作者、前麻省理工學(xué)院博士后Tasuku Kitada和麻省理工學(xué)院生物工程教授Ron Weiss，已經(jīng)成立了一家新公司Strand Therapeutics，將這種基于rna的基因療法應(yīng)用于癌癥免疫治療。

利用RNA，研究人員計(jì)劃開(kāi)發(fā)能夠選擇性刺激免疫細(xì)胞攻擊腫瘤的回路，從而有可能針對(duì)轉(zhuǎn)移到身體難以觸及部位的腫瘤細(xì)胞。例如，由于存在使肺組織發(fā)炎的風(fēng)險(xiǎn)，用mRNA靶向肺癌等癌細(xì)胞已經(jīng)被證明是困難的。通過(guò)RNA電路，研究人員首先將他們的治療方法傳遞給肺內(nèi)的目標(biāo)癌細(xì)胞類(lèi)型，然后通過(guò)他們的基因電路，RNA將激活t細(xì)胞，從而可以治療癌癥在身體其他部位的轉(zhuǎn)移。

Becraft說(shuō):“我們希望引起一種免疫反應(yīng)，這種免疫反應(yīng)能夠檢測(cè)并治療全身其他部位的轉(zhuǎn)移。”“如果你能治療癌癥的一個(gè)部位，那么你的免疫系統(tǒng)就能處理剩下的部位，因?yàn)槟悻F(xiàn)在已經(jīng)建立了針對(duì)它的免疫反應(yīng)。”

研究人員說(shuō)，使用這種RNA回路，醫(yī)生可以根據(jù)病人的反應(yīng)來(lái)調(diào)整劑量。當(dāng)病人的免疫系統(tǒng)受到過(guò)度刺激時(shí)(這可能是致命的)，這種回路還提供了一種快速關(guān)閉治療性蛋白質(zhì)生產(chǎn)的方法。

在未來(lái)，研究人員希望開(kāi)發(fā)出更復(fù)雜的既能診斷又能治療的電路——首先發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，比如腫瘤，然后生產(chǎn)出合適的藥物。