根據(jù)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項新研究，用于攻擊兒童癌癥的免疫細胞能夠根除小鼠中不同類型的小兒腫瘤。

該研究將于1月17日在線發(fā)表于臨床癌癥研究中，該研究證明這些工程細胞可以靶向多種類型的兒科實體腫瘤，包括腦腫瘤。患有這些腫瘤的兒童非常需要更好的治療方法，特別是當傳統(tǒng)療法失敗時。

“對于患有復(fù)發(fā)性腦腫瘤或?qū)嶓w瘤或轉(zhuǎn)移性疾病的兒童的預(yù)后通常是令人沮喪的，”這項新研究的主要作者，斯坦福大學(xué)兒科學(xué)講師Robbie Majzner博士說。“我們很興奮，我們有一種潛在的治療方法，代表了一種治療這些孩子的全新方式。” 該研究的資深作者是Crystal Mackall，醫(yī)學(xué)博士，Ernest和Amelia Gallo家庭教授以及兒科和醫(yī)學(xué)教授。

Majzner指出，對成人癌癥有效的免疫療法并不總能成功對抗兒童期癌癥。一種稱為檢查點抑制的方法針對大多數(shù)兒科癌癥中限制的基因突變。

使用嵌合抗原受體T細胞或CAR-T細胞的另一種免疫治療方法是治療一種形式的復(fù)發(fā)性兒童白血病的基礎(chǔ)。白血病是一種血癌。該療法，tisagenlecleucel(商標名Kymriah)，采用合成生物學(xué)制造免疫細胞，與白血病細胞上發(fā)現(xiàn)的表面標記物發(fā)生反應(yīng)。

CAR-T用于小兒實體瘤

Majzner和他的同事們決定嘗試制造用于兒科腦腫瘤和實體瘤的CAR-T細胞，包括骨骼和肌肉中的腫瘤。這些癌癥不具有與白血病相同的表面標志物，因此科學(xué)家的第一步是尋找另一種工程化免疫細胞可以靶向的標志物。

“你需要在腫瘤細胞上有大量的靶標，你可能需要將靶標放在腫瘤的每個細胞上，”Majzner說。理想的表面標記物不得在健康組織上高度表達，以防止工程化免疫細胞攻擊正常組織。

研究人員篩選了388個小兒腫瘤樣本，表達了一種名為B7-H3的表面標記物，之前的研究表明這可能是一個很好的候選者。在84%的樣品中發(fā)現(xiàn)B7-H3，并且在70%的樣品中存在高水平。發(fā)現(xiàn)許多類型的兒科癌癥表達高水平的B7-H3，包括尤文肉瘤(骨)，橫紋肌肉瘤(肌肉)，腎母細胞瘤(腎臟)，神經(jīng)母細胞瘤(神經(jīng)細胞)和成神經(jīng)管細胞瘤(腦)。

Majzner說，在這么多腫瘤類型中存在相同標記物的事實增加了它作為商業(yè)上可行的治療基礎(chǔ)的可能性。每個腫瘤相當罕見，每年有數(shù)百名兒童在美國各地受到影響，但他們一起形成了更大的患者群體。

'腫瘤剛剛消失'

然后科學(xué)家開發(fā)了六種類型的CAR-T細胞來靶向B7-H3并在培養(yǎng)皿中進行測試。表現(xiàn)最佳的B7-H3 CAR-T細胞的類型用于進一步研究。

研究人員測試了這些B7-H3 CAR-T細胞對幾種小兒癌癥的異種移植模型，其中人類腫瘤植入小鼠體內(nèi)。在患有骨肉瘤或尤文肉瘤的小鼠中 - 兩種骨腫瘤 - B7-H3 CAR-T細胞根除腫瘤。治療小鼠的壽命明顯長于接受對照治療的動物。

“腫瘤剛剛消失，”Majzner說。“它非常一致。它發(fā)生在所有老鼠身上，這令人興奮。”

一組患有骨肉瘤的小鼠通過手術(shù)切除其初始腫瘤，然后接受B7-H3 CAR-T細胞以測試細胞是否可以治療已經(jīng)擴散到肺部的癌細胞。同樣，CAR-T細胞起作用; 治療小鼠的壽命明顯長于對照組。

研究人員還測試了植入小兒腦腫瘤成神經(jīng)管細胞瘤的小鼠體內(nèi)的B7-H3 CAR-T細胞。將CAR-T細胞注入血液中并能夠穿過血腦屏障并根除腫瘤。

研究人員表明，B7-H3 CAR-T細胞不會攻擊表達低水平B7-H3的細胞，這是一個令人欣慰的發(fā)現(xiàn)，因為一些健康細胞產(chǎn)生低水平的標記物。

“我們希望腫瘤組織和正常組織之間可能存在B7-H3水平的治療窗口，”Majzner說。“找到答案的唯一方法是在臨床試驗中測試我們的新CAR-T細胞。”

臨床試驗計劃

該團隊正在計劃從成人腦腫瘤患者開始，對B7-H3 CAR-T細胞進行一系列1期臨床試驗。B7-H3不在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康組織中表達，使其成為人體試驗的良好起點。

Majzner指出，存在這樣的風(fēng)險，即治療可能會遺留一些不攜帶B7-H3的罕見癌細胞，這可能會導(dǎo)致復(fù)發(fā)。“我們已經(jīng)制作了組合CAR細胞，這些細胞結(jié)合了多個目標，并為未來的臨床試驗進行了優(yōu)化，”他說。

該研究的其他斯坦福作者是博士后學(xué)者Johanna Theruvath，MD和Sabine Heitzeneder，MD; MD-PhD學(xué)生Christopher Mount; 生命科學(xué)研究人員Skyler Rietberg和Peng Xu; 研究生Miles Linde和Louai Labanieh; 高級研究科學(xué)家Elena Sotillo，博士; 前高級研究員Siddhartha Mitra博士; Ravindra Majeti，醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)教授; 和Michelle Monje，醫(yī)學(xué)博士，博士，神經(jīng)學(xué)副教授。

Majzner是斯坦福癌癥研究所的成員。Majeti，Monje和Mackall是斯坦福生物X，斯坦福母嬰健康研究所和斯坦福癌癥研究所的成員。Majeti和Monje也是斯坦福干細胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究所的成員，Monje是斯坦福大學(xué)吳仔神經(jīng)科學(xué)研究所的成員。Mackall是斯坦福大學(xué)帕克癌癥免疫治療研究所的主任，也是斯坦福癌癥細胞治療中心的創(chuàng)始主任。

科羅拉多大學(xué)丹佛分校，國立癌癥研究所，弗吉尼亞大學(xué)，華盛頓大學(xué)，匹茲堡大學(xué)，不列顛哥倫比亞大學(xué)，不列顛哥倫比亞省癌癥研究中心，不列顛哥倫比亞省癌癥機構(gòu)，MacroGenics Inc的研究人員費城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)也為這項研究做出了貢獻。

Mackall和其他機構(gòu)的一些共同作者持有關(guān)于B7-H3 CAR-T細胞用于癌癥免疫療法以及抗B7-H3抗體和單鏈可變片段的專利。Mackall是Lyell Immunopharma的創(chuàng)始人并持有其股權(quán)。